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摘 要

本论文建立了一种简单灵敏的高效液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法用来测定比格犬血浆中的美托洛尔的浓度并研究其在比格犬体内的药代动力学行为。以右啡烷为内标，流动相为甲醇：水（含0.5‰甲酸）（65:35，v/v），色谱柱为BDS Hypersil C18柱（100×2.1毫米，2.4μm），流速设定为0.2 mL·min^-1。三重四极杆串联质谱仪在多重反应监测（MRM）模式下使用正离子进行检测。美托洛尔的检测离子对为m/z 268.5→116.0，内标的检测离子对为m/z 258.3→201.0。该方法美托洛尔的线性浓度范围为0.5-150 ng / mL。批间和批内变异系数都lt;8.69％，准确度用相对误差表示在1.09％和9.96％之间。美托洛尔的提取回收率超过75％，相对基质效应为从91.63％到96.04％。健康比格犬口服琥珀酸美托洛尔缓释片一片后，在2.5±1.789 h后血药浓度达到最大，平均最大血药浓度Cmax为73.577±19.427mg/mL。

关键词：美托洛尔　　LC-MS/MS　　药代动力学

Research on preclinical pharmacokinetics of metoprolol succinate sustained-release tablets

Abstract

A simple and sensitive high-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method was developed and validated to determine metoprolol in beagle plasma. After precipitation of beagle plasma samples ， chromatographic separation was achieved on a BDS Hypersil C18 column (100×2.1 mm,2.4μm) using the mobile phase consisted of methyl alcohol and water with 0.5‰ formic acid (65:35， v/v). The detection was performed in a triple quadrupole tandem mass spectrometer by multiple reaction monitoring (MRM) mode using positive ionization. The transition monitored were m/z 268.5→116.0 for metoprolol and m/z 258.3→201.0 for IS，respectively. The method was linear over the concentration range of 0.5–150 ng/mL for metoprolol. The intra-day and inter-day assay variations were 8.69lt;%， and the accuracy values were between 1.09% and 9.96% relative error. The extraction recovery of metoprolol was more than 75%，and the relative matrix effect ranges from 91.63% to 96.04%. After healthy beagle dogs taking one piece of metoprolol succinate extended release tablets orally, mean time to peak concentration is 2.5 ± 1.789 h, mean maximum plasma concentration Cmax is 73.577 ± 19.427mg/mL.

Keywords: Metoprolol； LC–MS/MS； Pharmacokinet

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 琥珀酸美托洛尔的药理及药效作用 1

1.1.1药理作用 1

1.1.2适应症 2

1.2美托洛尔缓释制剂 2

1.2.1缓、控释制剂简介 2

1.2.2琥珀酸美托洛尔缓释制剂 2

1.3琥珀酸美托洛尔药代动力学研究概况 3

1.4美托洛尔分析方法研究进展 4

1.5 总结 4

第二章 材料与方法 5

2.1材料与仪器 5

2.1.1药品与试剂 5

2.1.2主要仪器 5

2.2 LC-MS/MS分析条件 5

2.2.1色谱条件 5

2.2.2质谱条件 5

2.3美托洛尔与内标的对照品溶液配制 7

2.4血浆样品的处理 8

2.5方法学验证 8

2.5.1方法特异性 8

2.5.2血浆中美托洛尔标准曲线的制备及定量下限的测定 8

2.5.4提取回收率与基质效应试验 9

2.5.5进样针残留实验 10

2.6动物实验 10

2.7数据处理及统计分析 11

第三章 结果与讨论 12

3.1方法学验证 12

3.1.1方法特异性 12

3.1.2血浆中美托洛尔标准曲线的制备及定量下限的测定 14

3.1.3精密度与准确度试验 15

3.1.4 提取回收率与基质效应试验 16

3.1.5 进样针残留实验 19

3.1.6稳定性考察： 21

3.2 比格犬药代动力学实验结果 22

第四章 结论 24

参考文献 25

致谢 27

第一章 文献综述

美托洛尔是一种无内在拟交感活性的β1受体阻滞剂（心脏选择性β受体阻滞剂）。β受体阻滞剂即β肾上腺素受体阻断药的发现和临床应用是二十世纪药理学和药物治疗学的重大进展之一。β受体阻滞剂通过阻断机体内交感胺与β受体的结合，使β受体的兴奋性下降从而产生一系列的药理学效应。β受体阻滞剂是第一种被证实具有心脏保护作用的药物，也是世界卫生组织和美国高血压专家委员会推荐的两种最基本的药物之一。

琥珀酸美托洛尔是其琥珀酸盐，为白色或类白色结晶粉末，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。

化学名称：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐

分子式：(C15H25NO3)2•C4H6O4

分子量：652.8158

结构式：见图1

图1 琥珀酸美托洛尔结构式

1.1 琥珀酸美托洛尔的药理及药效作用

1.1.1药理作用

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