论文总字数：15935字

摘 要

ABSTRACT 2

第一章 文献调研 3

1.1 疾病研究背景 3

1.2 利奈唑胺简介 4

1.2.1 药物简介 4

1.2.2 药物理化性质 5

1.2.3 利奈唑胺适应症 5

1.2.4 利奈唑胺抗菌活性 6

1.2.5 药理毒理 7

1.2.6 药代动力学特征 7

1.2.7 利奈唑胺不良反应 9

1.2.8 药物相互作用 9

1.2.9 利奈唑胺上市情况 9

1.2.10 利奈唑胺临床应用 10

1.3本课题主要研究内容 11

第二章 利奈唑胺片处方前研究 12

2.1 试验部分 12

2.1.1 试验材料 12

2.1.2 试验仪器 13

2.1.3 紫外光谱扫描 13

2.1.4 含量测定 13

2.1.5 有关物质检查 14

2.1.6 稳定性考察 14

2.1.7 与辅料的相互作用 15

2.2 结果与讨论 15

2.2.1 紫外光谱扫描结果 15

2.2.2 含量检测结果 16

2.2.3 有关物质检查结果 16

2.2.4 稳定性考察 17

2.2.5 与辅料的相互作用 18

第三章 全文总结 21

参考文献 22

致谢 24

摘要

利奈唑胺(1inezolid),又名利奈唑酮，是第一个应用于临床的新型噁唑烷酮类抗生素，2000年在美国获得FDA批准。它用于治疗革兰阳性(G )球菌引起的感染。针对利奈唑胺的理化性质，对药物在不同条件下的稳定性、溶解度进行了相关考察，为处方筛选和制备工艺研究奠定基础。利奈唑胺的定量分析方法主要为紫外分光光度法（UV）和高效液相色谱法（HPLC），其中UV法操作简单快捷，适合进行利奈唑胺溶出度测定；而HPLC法兼具分离和分析的功能，测定结果精确、灵敏度高、重现性好，比较适合用于利奈唑胺的含量测定。本文拟建立紫外分光光度法与HPLC两种分析方法，测定利奈唑胺的含量。

关键词 ：利奈唑胺,处方前研究,高效液相色谱,紫外分光光度法

ABSTRACT

Linezolid is the first clinical application of the new oxazolidinone antibiotic, and it also called linezolid.In 2000 ,it was approved by the FDA in the United States.Linezolid is used for the treatment of infection .caused by gram-positive (G ) bacteria.In view of its physical and chemical properties , studying the stability and solubility of drugs under different conditions lays the foundation for the research of prescription screening and Preparation technology research.Quantitative analysis method of linezolid mainly includes ultraviolet spectrophotometry and high performance liquid chromatography(HPLC) . Above all, the ultraviolet spectrophotometric method is simple , fast and is suitable for the determination of dissolution of linezolid , While the HPLC method has both separation and analysis function ,.it also has accurate determination results , good reproducibility , high sensitivity , and is suitable for linezolid content determination .This paper intends to establish ultraviolet spectrophotometry and HPLC analysis method for determining the content of linezolid.

KEY WORDS: Linezolid ,Preformulation study ,HPLC , Ultraviolet spectrophotometry

第一章 文献调研

1.1 疾病研究背景

抗菌药物在保障人类健康水平和提升生命安全方面发挥了非常重要作用，因此在医药领域，被誉为是人类取得的伟大成就之一。然而，自1980年以来，由于临床上广泛应用抗菌药物并且随着致病菌耐药机制的不断演变，细菌的耐药性已成为人们面临的一大难题^[1]，其中最为严重的是革兰氏阳性菌（G ）的耐药问题。包括耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）^[2]及耐万古霉素的肠球菌（VRE）^[3]等。由美国疾病控制和预防中心（CDC）统计的数据可知，全球每年约有10万人感染耐甲氧西林金葡球菌（MRSA），并呈逐年上升趋势^[4]。由于MRSA病毒多数感染性极强，破坏力大，所以与ADIS、病毒性乙型肝炎并列成为世界三大传染病^[5]。

金黄色葡萄球菌（SA）是一种常见的G ，对人类健康具有很大威胁。感染G 后死亡率几乎接近100%。1940年随着临床抗生素的使用，青霉素缓和了这一可怕的现象。二十世纪中期，其耐药菌株占极小比例，然而随着临床的广泛使用，到1970年，其耐药菌株几乎已经达100%。1958年，临床第一次使用甲氧西林（MS），取代了青霉素的地位。然而，10个月后，在英国就首次发现了MRSA^[6]，紧接着便在全球范围内迅速传播，成为医院内最常见的病原菌^[7]。

感染MRSA往往具有较大危害，临床发现的MRSA蔓延速度飞快，不易控制^[8]。此外，其他地方如社区，感染MRSA的人数也在不断增加。MRSA感染常以急性、化脓性为特征，常见的有局部化脓性感染（疖、外伤切口、创伤等）以及全身性感染（骨髓炎、化脓性关节炎、肺炎、心内膜炎、脑膜炎等），严重的甚至引起致命的败血症^[9]。大部分MRSA感染可以分为局部化脓性和全身性感染，例如切口创伤、肺炎和败血症等。此外，急性肠胃炎和病毒性休克也与MRSA在不同身体部位产生的毒素有关系^[10]。甲氧西林携带的致病菌其致病能力的强弱主要取决于其代谢过程中产生的毒素和合成的具有侵袭性的酶例如溶血毒素（hemolysin）和DNA酶等^[11]。MRSA感染的高危人群主要是新生儿包括早产儿^[12]、老年人、体弱及免疫力低下者、住院患者中使用导管及有开放性创伤者^[14]。

MRSA具有多重耐药性。实验证明，MRSA菌株本身具有的耐药基因使得其对β-内酰胺类、喹诺酮类和大环内脂类等具有多重耐药性^[13]。临床上，常用糖肽类及噁唑烷酮类抗菌药来治疗MRSA感染^[14]。自应用以来，糖肽类抗菌药物一直被认为是MRSA感染的首选药，其主要作用机制是抑制G 细胞壁的合成。目前临床上常用的糖肽类抗菌药物有万古霉素和替考拉宁^[15]。然而，由于临床的频繁应用，糖肽类抗生素的敏感性逐年降低，为临床MRSA感染的控制增加了新的挑战^[16]。此外其对肝肾功能具有一定损害且组织穿透力较低，不能穿透血脑屏障等因素均使其应用受到了极大限制。因此，临床迫切需要一种全新类别的抗菌药物替代糖肽类或作为其补充，一方面能够进一步加强严重MRSA感染的控制，相应减少不良反应的发生；另一方面还能够为临床提供更方便的给药途径，并可延缓耐药菌株的产生及传播^[17]。与万古霉素和替考拉宁相比，利奈唑胺绝大部分不良事件为轻到中度，因此认为其具有良好的耐受性。尤其是对肝肾功能的损害较轻；实验表明，作为新一代全合成的抗菌素，利奈唑胺与其他革兰氏阳性菌的抗菌药物无交叉耐药，且对需氧革兰氏阳性球菌作用强大；对肠球菌的抗菌活性更强，同时具有方便的给药方式。本课题的研究对象即为利奈唑胺。

1.2 利奈唑胺简介

1.2.1 药物简介

利奈唑胺是人工合成的唑烷酮类抗生素,2000年获得美国FDA批准,用于治疗革兰阳性(G )球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。 　　

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