文 献 综 述

1、引言

他汀类药物是目前临床上治疗高血脂症的首选药物，其降脂效果非常好。主要的药物有：洛伐他汀（Lovastatin），辛伐他汀（Simvastatin），普伐他汀（Pravastatin Sodium Tablets），氟伐他汀，（Fluvastatin Sodium Capsules），阿托伐汀 （Atorvastatin）等应用十分之广泛^[1]。

正如上面所说的他汀类药物，不难看出它们结构中都具有侧链结构（3R，5S）-二羟基酯结构，而该结构可作为甲羟戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,抑制HMG-CoA向甲羟戊酸的还原性转化,进而降低低密度脂蛋白胆固醇的水平,最终达到降低血脂的目的，该作用效果认识使得广泛应用于临床试验，并取得很大进步，非常理想^[2]。虽然他汀类药物是一类重要的降血脂药物（3R，5S）-二羟基酯是他汀类药物发挥作用的关键结构，也是合成该药物过程中的重要中间体，但是因结构具有两个手性碳原子，故含有（3R，5S）-二羟基酯结构中间体的制备在某种程度上已成为他汀类药物制备的限速步骤。^[3]

虽然他汀类药物的化学结构相对简单,但其制备过程却颇具难度,原因主要有2个,一是侧链1具有2个手性中心,难以通过一步反应完成；二是侧链1在他汀类分子中的对映体过量（e.e.）和非对映体过量（d.e.）值分别大于99. 5%和99%，使得对映体的拆分比较困难。目前制备过程基本都是从麦芽糊精、L-苹果酸和表氯醇等手性原料出发，经钌、铑复合物的催化制备（R）-4-氰基-3-羟基丁酸，随后在#8212;70 ℃的超低温条件下经克莱森缩合和硼烷还原得到手性侧链，再对两个羟基进行保护和脱氢得到化合物，进而实现多种他汀类药物的工业化生产^{[4] -[6]}。

他汀类体外检测方法：他汀类体外检测方法是他汀药物开发的基础，他汀化合物体外检测可以分为生物与化学检测两大类^{[7]- [8]}。生物检测法以他汀化合物具有的生物活性为基础，包括其具有HMG-CoA还原酶的抑制活性、抑制细胞生长、抗菌活性而分别建立的HMG-CoA还原酶活性测定法。化学检测是以他汀化合物所具有的化学性质为基础，应用分析仪器建立的方法，包括紫外分光光度计、薄层层析法、高效液相色谱法、超临界流体色谱技术、毛细管电泳法等^{[9]- [11]}。

2、罗舒伐他汀

本文是对于罗舒伐他汀制备中重要的中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-甲砜基-1-嘧啶-5-甲酸乙酯的制备展开研究，并且对于每步的物质进行结构确证，并采取的合成路线。

罗舒伐他汀（Rosuvastatin Calcium；罗舒伐他汀）为日本盐野义（大阪Shionogi公司）研制开发，是一种竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂，可用于高胆固醇血症，血脂代谢絮乱症及单纯高甘油三脂血症的治疗^[12]，1988年4月转让给英国Zeneca罗舒伐他汀的工艺路线，并且命名为罗舒伐他汀^[13]。1992年2月在美国完成了该药的Ⅰ期，Ⅱa期与Ⅱb期临床验证^{[14]- [15]}，并加速了Ⅲ期临床验证结果与同类产品的比较俩方面来看，都不愧被称为”超级他汀”，其降脂效果非常好，是目前为止的最强效的降脂药物。