文 献 综 述

一、缬沙坦简介

缬沙坦(Valsartan)，化学名称为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是一种手性的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，可用于轻中度原发性高血压的治疗，2010版中国药典规定缬沙坦原药中的R-异构体含量必须小于1.0%^［1］。与传统的血管紧张素相比，缬沙坦竞争性地直接作用于ＡＴ１受体，使血管平滑肌松弛、血管扩张，改善心室及血管流通性。同时，它可提高肾血流灌注量，增加水、钠排泄，减少血容量，使血压下降，降压作用可靠、安全，副作用小^［２］。该药的特点是口服后可直接起效，并且维持降压时间较长^[3]。随着越来越多的ARB类药物循证医学证据的积累，缬沙坦的临床应用已经从高血压的治疗阶段发展到对冠心病、糖尿病、肾病、心力衰竭等全面心血管事件的干预阶段^[2]。随着这一药物的临床应用范围的不断扩大，大规模的临床研究的深入开展，对其作用机理、有效性、安全性将会有更加全面的认识，具有较大的开发和应用前景。研究合成该原料药的新方法，降低生产成本，具有重要的意义。

二、研究目的

由于缬沙坦的结构中有手性碳，目前制备方法都要进行水解过程，该过程会造成手性碳消旋。使大部分L型异构成D型，大大降低产率。我们进行的新合成方法目的就是避免水解过程以减小消旋，从而增大产率，节省成本，提高收益。

三、缬沙坦的合成概述

缬沙坦的合成方法主要可以分为两大类：

(1)以联苯衍生物为中间原料，经过酯化、戊酰化、氢化、环合得到缬沙坦^[4-6]，是先合成主环结构和侧链，再环合制备四氮唑环。其中，文献^[5,7-8]报道的主要有:1) 以4＇-甲基-2-氰基联苯为原料,经过溴化、水解、氧化合成4＇-甲酰基-2-氰基联苯,与L-缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合后还原得到N-[4-(2-氰基苯基) 苄基]-L-缬氨酸苄酯, 戊酰化后得到N-[4-(2-氰基苯基) 苄基]-N-戊酰基-L-缬氨酸苄酯,然后与三丁基叠氮化锡反应成四氮唑环,最后由催化氢解得到缬沙坦;2) 4′-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐反应得到N-[ 4-(2-氰基苯基) 苄基]-L-缬氨酸苄酯, 戊酰化、氢解、环合后制得缬沙坦;3) 4′-溴甲基-2-氰基联苯L-缬氨酸甲酯盐酸盐缩合得到N-[ (2′-氰基联苯-4-基) 甲基]-( L ) -缬氨酸甲酯, 戊酰化得到N-[ (2′-氰基联苯-4-基) 甲基]-N-戊酰基-( L )-缬氨酸甲酯,与三丁基叠氮化锡反应得到四氮唑物,经水解后得到缬沙坦。以上3 种方法都是应用氰基与叠氮化物高温反应制备四氮唑环,污染大,危险性高。

(2)以N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料，经过酯化、戊酰化得到缬沙坦^[9-11]，是先合成四氮唑环，然后加上侧链。

上述方法中，第一类方法工艺路线长，合成步骤繁琐，操作复杂，采用三丁基叠氮化锡，污染严重，使用的原料毒性大，并且最后环合四氮唑，导致总收率低，生产成本高。第二类方法是以容易合成的N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为起始物，再进行后续酯化、酰化，脱保护，水解反应得到缬沙坦，虽然工艺路线稍微缩短，但是中间体容易发生副反应，需要严格控制，采用三甲基硅醇水解，成本高，反应条件极为苛刻，在生产上需要摸索，得到合适的工艺条件。

四、脱苄基

在缬沙坦合成过程中，缬沙坦苄酯脱苄基反应是影响产品质量和收率的关键步骤。关于脱苄工艺，主要分为两类：①催化氢化法^{［5,12-13］}。该方法反应条件温和，但对设备的要求较高，工艺流程复杂，且钯炭催化剂的使用大大增加了生产成本，限制了工业化应用。②皂化水解法^{［11,13-15］}。以二氯乙烷、丙酮、甲苯、二甲苯等为溶剂，经碱性水解合成。该方法易造成手性产物的外消旋，使后续分离纯化困难。同时，上述几种反应溶剂的环境友好性均较差。

据文献^［16］报道：针对传统工艺的缺点，以乙醇为溶剂，由缬沙坦苄酯经皂化水解合成缬沙坦。通过对反应温度、原料配比、碱液浓度等因素的考察和优化，抑制了手性产物的外消旋，提高了产品的收率。缬沙坦产品的化学纯度达99.90%以上，光学纯度达99.85%以上，产物收率达71.5%。该工艺避免了使用有毒的反应溶剂，易于实现工业化生产。

合成路线为：

五、参考文献

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