文 献 综 述

摘要：阿立克伦（阿立吉伦）是可口服的肾素抑制剂（DRI），通过直接抑制肾素活性，抑制RASS级联系统的上游#8212;#8212;肾素-血管紧张素反应，阻断下游所有血管紧张素肽段的合成[1]。阿利克仑单独或联合应用其他降压药（ACEI、ARB或利尿剂）治疗高血压的价值已经得到较广泛的研究[2]。阿立克伦异构体作为阿立克伦新药申报所必须的结构，它的合成研究同样具有重要意义。

关键词：阿立克伦，阿立克伦异构体，肾素抑制剂，合成。

研究背景

肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)在调节血压的过程中起着重要作用。虽然通过直接抑制肾素活性而阻滞RAAS的抗高血压药物的研究早已为人们关注，但肾素抑制剂的发展却经历了漫长而曲折的历程。肾素抑制剂的发展主要经历了三个阶段#8230;。第一代为血管紧张素原类似物，活性低且代谢不稳定；第二代为拟肽类化合物，在动物及人的研究中被证明能够降低血压，但由于口服生物利用低或作用持续时间短而未能在临床应用。第三代为非肽类抑制剂，系运用晶体结构学和基于结构的药物设计等手段设计的化合物。阿利吉仑即属此类化合物。与前两代肾素抑制剂不同，阿利吉仑结构中无肽键，药效基团为类似肽键结构的羟基和氨基片段，而芳环上甲氧基丙氧基等疏水性基团则是其辅助药效基团。阿利吉仑的选择性高，结合力强(IC卯=0．6nmol／L)，降压效果显著[3]。目前Rasilez已在55个国家获得上市批准。2007年3月，Tekturna （Rasilez在美国的商品名）在美国获得批准。2007年8月，Rasilez在欧盟获得批准。2008年1月，Tekturna HCTreg;，首个含有Tekturna 的单片复方制剂在美国获得批准。在中国，Rasilez于2010-03-26年被SFDA批准。Rasilez是由诺华公司研制，由诺华与Speedel公司合作开发。

现阶段的相关实验主要集中于进一步检验Aliskiren单用和联用在降压及保护和逆转各种靶器官损害方面的有效性和安全性：几项验证Aliskiren单用或者联用以治疗不同程度高血压安全性和有效性的实验已经完成或正在进行；评估Aliskiren对急性冠脉综合征疗效的实验也已经完成；目前完成了Aliskiren对心肌梗死后病人的安全性和有效性实验(ASPIRE)，其目的在于评估在适当的标准化治疗中加用Aliskiren保护心梗后左室重塑的安全性和有效性，相信等结果公布后，对于Aliskiren的作用会有更明确的认识；以心血管和肾脏疾病为终点的针对2型糖尿病人的Aliskiren实验(ALTITUDE)，评价在传统治疗上加用aliskiren是否能降低具有高危因素的2型糖尿病人的心血管和肾损害的发病率和死亡率[4]。

阿立克伦的作用

阿利克仑单独或联合应用其他降压药（ACEI、ARB或利尿剂）治疗高血压的价值已经得到较广泛的研究。大量对照研究证明，单用阿利克仑的降压效果与现有的降压药如HCTZ, ACE I，ARBs，钙通道拮抗剂等相当或者更好。一项针对轻中度高血压患者的随机双盲对照试验提示，单用阿利克仑（剂量从37.5到300mg）的降压效果与单用losartan（100 mg）无显著差异，而且降压效果为剂量依赖性，在37.5-300mg的剂量范围患者均有极好的耐受。Andersen K等人进行了一项长达6个月的阿利克仑与雷米普利的对照试验，结果显示：阿利克仑可持续降低血压和肾素活性。停用阿利克仑后，抑制肾素活性的作用仍然持续4周，提示了其作用不依赖于药物排泄的半衰期。在肥胖伴高血压的患者中，阿利克仑同样显示了较氢氯噻嗪更强的降压效果。另外值得提及的是：阿利克仑的降压效果显著而稳定，在停药之后对血压没有反弹作用[5]。

许多高血压患者需要联合用药才能控制血压，阿利克仑与其他降压药联合应用可以获得进一步的降压效果。针对健康自愿者进行的药物动力学的研究证明阿利克仑与氨氯地平、缬沙坦、氢氯噻嗪、雷米普利之间无临床相关的药物动力学相互作用，当阿利克仑于其他四种药联用时总的来说是难耐受良好的。Baldwin CM等在一项长达8周的双盲临床实验中发现，Aliskiren/HCTZ降低收缩压和舒张压的效果比安慰剂、单用Aliskiren或HCTZ显著。对于单用Aliskiren或HCTZ治疗4周效果不佳的患者，改用Aliskiren/HCTZ后可增加降压效果，Aliskiren/HCTZ的有效率和血压控制率进一步说明了与单药治疗相比，两药联用在治疗轻中度高血压患者中的优势。一项非盲实验则显示Aliskiren加HCTZ的长期联合治疗（长达一年）有治疗效果。在肥胖伴高血压的患者中进行的一项12周的实验表明Aliskiren/HCTZ联用的降压效果、有效率和控制率显著优于单用HCTZ者[6]。上述实验提示：对用单用Aliskiren无效的的患者，改用Aliskiren/HCTZ联用治疗或许是一种可以尝试的策略。研究还表明，Aliskiren与氯沙坦或者雷米普利联用与单药治疗相比效果更好，耐受性好，不良反应的发生率与单药治疗时相当。

阿利克仑与糖尿病