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摘 要

索拉非尼（ sorafenib ），化学名为4-{4 -[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，是一种多激酶抑制剂，适用于不能切除的肝细胞癌，肾癌等。商品名为多吉美，CAS：284461-73-0 ，索拉非尼是由拜耳和ONYX 公司共同研制的一种多靶点新药，美国 FDA 已于 2005 年 12 月 20日批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌，这是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药，是晚期肾癌治疗的重大进展。本文综合多条索拉非尼的合成路线，对其优缺点进行分析，设计了一条合理、高效、原料易得的路线。由2-吡啶甲酸经氯化、酰胺化、亲核取代得中间体4-（4-氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶，与4-氯-3-（三氟甲基）苯异氰酸酯缩合得到索拉非尼。

关键词: 索拉非尼 抗肿瘤药 酪氨酸及酶抑制剂 合成

Abstract

Sorefenib,the chemical name 4-{4-[3 - ( 4-chloro- 3- trifluoromethyl - phenyl)- ureide ] - phenoxy }- pyridine -2- carboxylic methylamine, is a kind of multi - kinase inhibitor , suitable for unresectable hepatocellular carcinoma, renal cell carcinoma, etc. Trade name is Nexavar . CAS No 284461 - 73 - 0,Sorafenib , jointly developed by Bayer and ONYX , is a new multi-target drug .It has been approved by the US FDA for the treatment of advanced kidney cancer on December 20, 2005 .This is the first new drug approved for the treatment of advanced kidney cancer over the past decade the world, and it is an significant progress on the treatment of advanced kidney cancer .This paper designs a reasonable, efficient , easy to get materials route after analysis the advantages and disadvantages of several synthetic routes of sorafenib. Sorafenib tosylate was synthesized from 2-picolinic acid by chlorination, amidation, nucleophilic substitution to obtain 4-(4-aminophenoxy)-2-(methycarbamoyl)pyridine, which was subjected to condensation with 4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenylisocyanate and salt formation.

Key Words: Sorafenib;Antineoplastic;Tyrosine and enzyme inhibitors;Synthesis

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 酪氨酸激酶抑制剂的概述 1

1.1.1 酪氨酸激酶抑制剂的简介 1

1.1.2 酪氨酸激酶抑制剂的发展历程 1

1.2 索拉非尼的概述 4

1.2.1 索拉非尼的简介 4

1.2.2 索拉非尼的药理作用 5

1.3 选题目的及意义 5

第二章 索拉非尼的合成路线选择 6

2.1 索拉非尼合成路线的介绍 6

2.2 本课题拟采用的合成路线 7

第三章 实验部分 8

3.1 实验试剂及仪器 8

3.1.1 主要原料试剂 8

3.1.2 主要仪器设备 9

3.2 实验步骤 10

3.2.1 实验合成路线： 10

3.2.2 4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐（3）的合成 10

3.2.3 4-氯-2-甲基氨甲酰吡啶（4）的合成 10

3.2.4 4-氯-2-甲基氨甲酰吡啶盐酸盐（5）的合成 11

3.2.5 4-（4-氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶（6）的合成 11

3.2.6 索拉非尼的合成 11

3.3 结构确证 12

第四章 总结与展望 13

参考文献 14

致 谢 15

第一章 文献综述

1.1 酪氨酸激酶抑制剂的概述

1.1.1 酪氨酸激酶抑制剂的简介

蛋白质酪氨酸激酶抑制剂是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可分为受体型和非受体型两种。受体型蛋白质酪氨酸激酶直接装配在受体的胞内区，兼有受体和酶的两种作用。这类激酶又有许多家族，例如表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）家族、血管内皮细胞生长因子受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor,VEGFR）家族、血小板衍生生长因子受体（Platelet-Derived Growth Factor Receptor,PDGFR）家族、成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor Receptor,FGFR）家族、细胞素受体（Insulin Receptor,InsR）家族等^[1]。非受体型蛋白质酪氨酸激酶与受体在胞内区结合，帮助受体转导信号，这类激酶家族主要有Src、Abl、Jak、Csk、Fak、Fes等。蛋白质酪氨酸激酶功能的失调会引发生物体内一系列疾病。已有的资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白质酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。

1.1.2 酪氨酸激酶抑制剂的发展历程

二十世纪末，人们对酪氨酸激酶抑制剂的研究开始了，第一个靶向抑制EGFR酪氨酸激酶的药物，于2001年5月被FDA批准上市，商品名为格列卫（GLEEVEC ）。甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为^[2]。用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。主要不良反应为体液潴留、恶心、腹泻、皮疹、乏力、骨髓抑制等, 其中骨髓抑制常见于慢性期CML

病人^[3]。

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