论文总字数：16991字

摘 要

全球目前有超过四亿人患有糖尿病，其中95%的糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病。我国糖尿病患者数量达9200万，位居世界首位。随着逐年增加的患者数量，糖尿病已经严重危害人们的生活，人们对其的研究也不断发展。西格列汀是治疗Ⅱ型糖尿病的一种新药，同时也是第一种用于治疗糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂(DPP-IV抑制剂)。

本文主要研究的是西格列汀手性中间体（3R）-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基-4-（2，4，5-三氟苯基）丁酸的合成。根据调查，文献记载的制备方法不同程度地存在原料成本高，反应操作复杂，使用贵金属催化剂，反应时间长等缺陷。本文设计了一条以2，4，5-三氟苯乙酸为原料的合成路线，经氯代，缩合，开环，引入β-氨基，经氰基硼氢化钠还原得到一对非对映异构体，经切除手性辅助基，Boc保护氨基，水解得到目标化合物。中间体及产物经质谱和核磁共振进行了结构验证。

关键词：糖尿病 西格列汀中间体 2，4，5-三氟苯乙酸 结构验证

Study on the preparation of the intermediate of sitagliptin

Abstract

There are currently over 400 million people in the world suffer from diabetes, and the number of type 2 diabetes patients is up to 95%. The number of diabetic patients in China reached 92 million, ranking first in the world. With a rising number of patients with diabetes, it has been seriously harm people's live, and the study of it has evolved. Sitagliptin is a new drug for the treatment of type 2 diabetes, but also the first dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitors (DPP-IV inhibitor) for treating diabetes.

This paper mainly discusses the preparation of the chiral intermediate of Sitagliptin (3R)- N -(t - butoxycarbonyl)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl) butyric acid. According to the survey, it has a high cost of raw materials, the reaction complex operations, using a noble metal catalyst, long reaction times and other defects in the production method described in the literature to varying degrees. In this article, it designs a route with 2,4,5 phenylacetic acid as a starting material, through chlorination, condensation, ring-opening, introducing β- amino, cyano sodium borohydride to give a pair of diastereoisomeric body,and then by removal of the chiral auxiliary group, Boc protected amino, hydrolysis to give the title compound. The structures of intermediates and products were confirmed by mass spectrometry and nuclear magnetic resonance.

Key words: Diabetes; Intermediate of Sitagliptin; 2,4,5-phenylacetic pacid; structure verification

目录

摘要 Ⅰ

Abstract Ⅱ

第一章 绪论 1

1.1 糖尿病概述 1

1.2 Ⅱ型糖尿病治疗方法 1

1.2.1 胰岛素分泌促进剂：磺酰脲类 2

1.2.2胰岛素增敏剂:双胍类和噻唑烷二酮类 2

1.2.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂 2

1.2.4 非磺酰脲类 2

1.2.5 二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类 3

1.2.6 小结 3

1.3 磷酸西格列汀简介 3

1.4 发展前景及研究意义 4

第二章 实验部分 5

2.1西格列汀中间体的合成路线设计 5

2.2 实验试剂及仪器 5

2.2.1 实验试剂 5

2.2.2 实验仪器 6

2.3详细实验步骤 7

2.3.1 麦氏酸加合物的合成 7

2.3.2 甲基(Z)-3-氨基-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酯的合成 7

2.3.3 (3RS)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的合成 8

2.3.4 (3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的合成 8

2.3.5 R-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成 9

第三章 结果与讨论 10

3.1 麦氏酸加合物的合成 10

3.1.1 原料投料比对收率的影响 10

3.1.2 反应温度对收率的影响 11

3.1.3 重结晶溶剂的选择 11

3.1.4 小结 12

3.2甲基(Z)-3-氨基-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酯的合成 12

3.2.1不同胺对收率的影响 12

3.2.2 乙酸铵用量对收率的影响 13

3.2.3 反应温度对收率的影响 13

3.2.4 小结 13

3.3 (3RS)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的合成 14

3.3.1不同还原剂对收率的影响 14

3.3.2氰基硼氢化钠用量对收率的影响 15

3.3.3 小结 15

3.4 (3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的合成 15

3.4.1 不同拆分剂对e.e.%的影响 15

3.4.2 拆分溶剂对收率的影响 16

3.4.3 小结 16

第四章 总结与展望 17

4.1 总结 17

4.2 展望 17

参考文献 18

致谢 20

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