论文总字数：18987字

摘 要

胰岛素分泌改变，出现代谢疾病，以高血糖为特征，身体内多种物质代谢不稳定，称为糖尿病。糖尿病所导致的血液高血糖，会慢慢作用于糖尿病患者全身的血管和神经，引起患者各个身体组织的病态，导致身体疾病的发生。

美国默克公司，最早合成研发了西格列汀，是一种安全、有效、市场前景良好的治疗Ⅱ型糖尿病的口服药物。

通过文献中西格列汀的合成方法，然后进行实验研究，最后确认了最佳合成方法：以（R)-3-( 叔丁氧羰基氨基) -4-( 2，4，5-三氟苯基) 丁酸为原料，与1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐缩合，脱去BOC基团得到西格列汀游离碱，在磷酸水溶液中成盐得到目标产物磷酸一水合西格列汀。

通过考察反应物料摩尔比，反应时间，反应温度，溶剂的选择以及手性拆分剂的种类等因素并设计了相应的对比性试验。从而改变实验中的各种条件使之达到最优，来优化合成工艺，切实提高合成产率。

关键词：西格列汀 Ⅱ型糖尿病 合成 工艺优化

Study on the Synthesis of DPP-IV inhibitor Sitagliptin

Abstract

Change insulin secretion, metabolic disease, characterized by high blood sugar, and accompanied by metabolic disorders of carbohydrates, proteins and fats and other substances, known as diabetes. High blood sugar caused by diabetes, the body will slowly act on the blood vessels and nerves in patients with diabetes, patients with morbid cause various body tissues, leading to physical illness.

Merck, has developed the first synthesis of sitagliptin, is a safe, effective, good market prospects for the treatment of type Ⅱ diabetes oral drugs.

By synthetic methods reported in the literature sitagliptin were analyzed, design and experimental comparison, the final selection of the following experimental line： To (R) -3- (tert-butoxycarbonyl) -4- (2,4,5-trifluorophenyl) butyric acid as the starting material,with 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride condensation,removal of the BOC group to give sitagliptin free base，in an aqueous phosphoric acid salt formation to give the desired product sitagliptin phosphate monohydrate.

By examining the molar ratio of reactants, reaction time, temperature, and species selection and other factors chiral resolving agents and solvents designed the corresponding comparative test,synthesis and optimization of process selection，and to determine the optimal reaction conditions, and effectively improve product yield.

Keywords：Sitagliptin；Type Ⅱ Diabetes；Synthesis；Process Optimization

目 录

摘 要

ABSTRACT

第一章 文献综述.....................................................................................................1

1.1 引言

1.1.1 糖尿病的研究背景

1.1.2 目前主要的治疗药物

1.1.3 治疗药物比较

1.2 西格列汀简介

1.3 西格列汀的合成方法

1.4 研究目的与意义 5

第二章 实验部分 6

2.1 药品与仪器 6

2.1.1 药品与试剂 6

2.1.2 实验仪器 6

2.2 实验步骤 7

2.2.1 [3-叔丁氧羰基氨基-4-( 2,4,5-三氟-苯基) -丁基]-5,6,7,8-四氢

-3-( 1- 三氟甲基) -1,2,4-三唑[4,3-a]并吡嗪的合成......................................7

2.2.2 西格列汀游离碱的合成 8

2..3 磷酸西格列汀的合成 8

第三章 结果与讨论 ............................................................................................10

3.1 [3-叔丁氧羰基氨基-4-( 2,4,5-三氟-苯基) -丁基]-5,6,7,8-四氢-3-( 1- 三 三 三 氟甲基) -1,2,4-三唑[4,3-a]并吡嗪的合成....................................................10

3.1.1 肽缩合体系的选择 10

3.1.2 EDCI/HOBT用量对反应收率的影响............................................11

3.1.3 不同缚酸剂对反应收率的影响........................................................11

3.2.3 小结 12

3.2 磷酸西格列汀的合成..................................................................................12

3.2.1 溶剂对成盐收率的影响....................................................................13

3.2.2水用量对收率和晶体纯度的影响.....................................................13

3.2.3 磷酸西格列汀的DSC分析..............................................................14

3.2.4 小结....................................................................................................15

第四章 结论与展望 16

4.1 结论 16

4.2 展望 17

参考文献 18

致 谢 21

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