论文总字数：15091字

摘 要

服用硝苯地平后会被胃肠道快速而彻底吸收，但是因为肝首过效应，硝苯地平的生物利用度偏低。但是缓释剂型的硝苯地平血药浓度峰值可在1.6到4小时之间持续，血药浓度～时间曲线浮动小且持续时间较长，每次使用后能保持12h的最低有效血药浓度之上，而且多组织中均有分布。药物在不同器官中，分布有不同。例如：肝脏、血清、肾和肺中药物含量比较多，在脑、骨骼肌中含量较少。人体内硝苯地平与血浆蛋白的结合率超过百分之九十二到百分之就是八，而它的主要的代谢物与血浆蛋白的结合率较低，仅百分之五十四。在24h之后药物基本清除，生成的无药理活性的代谢产物以尿液形式排除，主要代谢产物通过肾脏从尿液中排泄，原药物几乎不经尿液排泄，在机体中不会残留。本课题通过对已知配方进行实验，改进，来得出最佳处方。

关键字：缓释片 处方工艺 HPMC 溶出度测定

ABSTRACT

Nifedipine is rapid gastrointestinal and completely absorbed, but because of the hepatic first pass effect, nifedipine biological utilization degree is low. But sustained release formulations of nifedipine on the peak plasma concentration can be sustained between 1.6 to 4 hours, blood drug concentration - time curve floating small and continues for a long time, after each use to maintain 12h lowest effective drug concentration in blood, and tissues were distributed. Drugs are different in different organs. For example, liver, serum, kidney and lung in the drug content is more, in the brain, skeletal muscle content is less. Body of nifedipine and plasma protein binding rate of more than 92 percent percent to eight, and its main metabolites and plasma protein binding rate is low, only 54 percent. At 24h after drug clearance, generated no pharmacologically active metabolites to exclude the urine form, main metabolites through the kidneys from the urine excretion, pharmaceutical raw hardly excreted through urine, in the body no residue. This topic through to the known formula to experiment, improvement, to obtain the best prescription.

Keywords: extended release tablets; The prescription process; HPMC; Dissolution determination

目录

摘要 I

ABSTRACT II

目录 III

第一章 文献综述 1

1.1 研究背景 1

1.2 硝苯地平的作用及注意事项 1

1.3 硝苯地平的理化性质 2

1.4 硝苯地平作用机理及缓释剂型优势 4

1.5 硝苯地平含量及溶出度测定方法及制备工艺 4

1.6 硝苯地平缓释片骨架 6

第二章 硝苯地平缓释片的处方研究 7

2.1 实验内容：处方筛选 7

2.1.1 实验仪器 7

2.1.2 样品及试药 7

第三章 结论与展望 21

3.1 结论 21

3.2 展望 21

文献引用 23

文献综述

研究背景

心肌供血不足或者相对不足，是心绞痛的引发因素。所以很多能引起心肌血氧供应减少或者耗氧增加的行为都可能引发心绞痛。例如：运动后会使耗氧增加，血管痉挛或者血管血栓会导致心肌氧供应不足。

血管中斑块沉积会使冠状动脉变窄，导致心肌供血不足，形成冠心病。血管中游离脂肪的持续堆积就会生成了斑块。冠状动脉内的脂肪持续沉积慢慢的生成斑块的过程叫做冠状动脉硬化。斑块既有坚硬，又有柔软的。坚硬的斑块稳定，导致冠状动脉缩小，减少心肌的供血。柔软的斑块易碎裂，使冠状动脉部分或者全部阻塞。从而造成了心绞痛。

心肌由于供养不足，会产生无氧代谢产物。这些产物会刺激心脏传入神经末梢，心肌缺血时的疼痛就由此产生了。疼痛还经常周边神经，引发周边疼痛。

硝苯地平还用于高血压的治疗，高血压一般出现在肥胖者身上，常常会引起头疼，心悸等症状，严重的会导致心律紊乱，心力衰竭等。每年死于高血压的人不计其数。

硝苯地平是良好的治疗心绞痛和高血压的药物，而传统剂型的硝苯地平生物利用度低，故常采用缓释剂型或者控释剂型的硝苯地平作为治疗药物。本课题以提高硝苯地平生物利用度为由，参照原研制剂溶出曲线，通过不断改进配方，筛选一种较优的硝苯地平缓释片的制备工艺。

硝苯地平的作用及注意事项

• • 1. 硝苯地平作用

硝苯地平主要治疗心绞痛、变异型心绞痛、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛。作为钙离子拮抗剂，通过阻滞钙离子通道，来降低血压。其可通过舒张冠状动脉来增大血流量，从而增加了心肌氧的供应。此外，还降低了心肌的收缩压力，因此也减少了心肌的耗氧量。而且该药物对呼吸道的正常功能基本无不好的影响，所以患有呼吸道类疾病心绞痛患者也可以使用，相对于β受体拮抗剂，硝苯地平的疗效更好。此外，硝苯地平还可用治疗各类高血压，对顽固性、重度高血压。因为它可以减小心脏肌肉在收缩过程中受到的负荷，也可以较好地治疗顽固性充血性心力衰竭，适合长时间使用。

• • 1. 硝苯地平不良反应

硝苯地平相对于其他治疗心绞痛药物，具有较轻的不良反应。首次使用，常常会脸部泛红，并伴有心跳过快，心慌等状态。有时候也会厌食、头疼、口干等不良反应。通常情况下都会有伴有轻度低血压，个别情况可能出现严重的低血压症状。对该药物过敏者可出现过敏性肝炎、皮疹，甚至剥脱性皮炎等，患有低血压、芬太尼麻醉接受冠脉旁路血管移植术(或者其他手术)的患者、心绞痛、心肌梗死、外周水肿、充血性心力衰竭、肝肾功能不全的患者应该慎用硝苯地平片。

常见的副作用有水肿；头晕头痛；恶心；乏力和面部潮红；少见的副作用有心悸；鼻塞；胸闷；气短；便秘；腹泻；胃肠痉挛；腹胀；骨骼肌发炎；关节僵硬；肌肉痉挛；精神紧张；颤抖；神经过敏；睡眠紊乱；视力模糊；平衡失调等；

• • 1. 硝苯地平与其他药物相互作用

①与其他降压药同用可致血压过低。

②同某些β受体拮抗剂同时使用可能造成血压过低、心功能抑制，心力衰竭等

③立即停止p受体拮抗剂治疗，来使用该药物时，可能会发生心绞痛, 需要缓慢减少p受体拮抗剂的使用，再来使用该药物。

④该药物与某些与蛋白结合率很高的药物联合使用时，会导致这些药的游离浓度常发生改变。

⑤与硝酸酯类药物合用时，可加强治疗心绞痛的效果。

⑥与西咪替丁共同使用时，会导致该药物的血药浓度峰值升高，要适当调节用量，以是血药峰值浓度达到正常水平。

硝苯地平的理化性质

药物名称：硝苯地平

英文名：Nifedipine

化学名称：2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯

分子式：C₁₇H₁₈N₂O₆

分子量：346

理化性质：为黄色结晶性粉末；无臭，无味,遇光不稳定。容易溶解于丙酮、氯仿，略微溶解于乙醇，而在水中溶解度很小。熔点 171〜175℃。在光下，能在血浆中耐光120分钟，在血液中耐光30分钟，在水溶液中耐光60分钟。^[1]

硝苯地平是第一代Ca² 拮抗剂，用于抗高血压和防治心绞痛，在20世纪80年代中期在世界比较畅销的药物。该药的特点是：疗效起效显著，药物峰值浓度和药物低谷浓度比值高。硝苯地平相对于别的抗高血压，防治心绞痛的药物，价格也比较低廉。但是该药物作用时间很短，血压波动大，造成冠心病人死亡率增加。

硝苯地平有很多名称，如硝苯定、心痛定、硝苯啶，利心平等，主要作用是使心肌收缩力减弱，是心血管药中的优秀者，它的兄弟、同族有20多个，有的药效相似，有的作用不一。硝苯地平能使全身血管扩张，血压下降，减轻心脏射血负担，改善脑血液供应。^[2,3]

硝苯地平是二氢吡啶类Ca² 拮抗剂。其可以有选择的减少Ca² 流入细胞。并且还可以通过减少Ca² 在细胞内流出来维持血浆Ca² 含量，从而达到稳态。

药理作用：

该药物既可以舒张缺血区，又可以舒张正常供血区冠状动脉，并且拮抗多种冠状动脉痉挛。从而提高了心肌细胞中O₂的供应，缓解冠状动脉痉挛。另外，硝苯地平还可以抑制心肌的收缩，来减少氧气消耗量。通过舒张血管，使得舒张及收缩压减少，减小心脏压力，来减缓或者治疗心绞痛。

结构式：

硝苯地平作用机理及缓释剂型优势

硝苯地平对钙离子进入平滑肌细胞及心肌细胞跨膜内流作用具有选择性抑制效果，心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛，血管舒张，而起降血压的效果^[4]。硝苯地平在体内的血药浓度保持时间较长，且在骨骼肌和脑组织中的血药浓度相对较低，在患者的肝、血、肺和肾中的药物浓度较高，降压见效快、效果好，但服用该药普通剂型容易导致大多数患者出现轻度低血压反应，少数患者甚至会发生严重的低血压等不良反应。^[5,6]所以在使用之前，要先询问相关医师的意见。

硝苯地平片相比其缓释片，药物释放更加迅速。治疗高血压时起始效果明显，但可能会引发低血压。由于硝苯地平的半衰期比较短，在体内在短时间内会代谢成为无效的产物，缓释片对药物的溶出时间长，且浓度变化小，能达到不间断的降低血压能力，不容易导致低血压，所以，使用缓释剂型的硝苯地平能更持久，更稳定的治疗高血压。日服1次，就可有效控制全天的血压，药效更长且稳定，还避免了常规制剂的因降压波动幅度大导致的反射性心率加快等不良反应。^[7,8]

硝苯地平含量及溶出度测定方法及制备工艺

硝苯地平是难溶性药物, 溶解度只有 11μg•ml-1, 在其制剂的溶出度测定中, 常规方法均不能达到漏槽条件。在溶出介质中加入非离子表面活性剂吐温-80 , 通过其增溶作用, 使硝苯地平的溶解度增加至 86μg•ml-1, 完全符合溶出度测定的漏槽条件^[9]。因此, 该方法所建立的硝苯地平制剂的溶出度测定方法是可行的^[10]。

采用硝苯地平、乳糖、微晶纤维素、HPMC K100M CR、10%玉米淀粉（粘合剂），总共83.5g制成1000片，根据要求改变各自用量。制出的产品和标准品的溶出度标准曲线进行比较，找出其中配方不足，加以改进。

分别用十二烷基硫酸钠(SLS)和吐温 -80 作为增溶剂, 但实验中发现含 SLS 的溶出介质在温度较低时析出絮状不溶物, 对溶出度的测定有一定的影响, 而吐温-80 没有此现象, 故本文选择吐温-80 作为增溶剂。溶解度实验结果表明, 吐温-80 的浓度为 0.3%时, 硝苯地平溶出介质中能达到漏槽条件。

硝苯地平在光照下不稳定, 但实验显示：0.3%吐温-80 溶液经黑色绒布包裹在室温阴暗处放置 13h , 含量几乎无变化，整个实验要在 13h 内完全能够完成。此测定方法不仅适用于硝苯地平普通制剂的溶出度测定, 而且在硝苯地平缓控释制剂的研究中可作为其释放度测定方法。^[11]

• • 1. 含量测定

硝苯地平片是当前用于治疗心血管疾病的最常用的Ca² 拮抗剂。在中国药典中硝苯地平片的含量测定推荐的是紫外分光光度法(UV法), 测定波长为333 nm^[12]。硝苯地平波长吸收的区域为320 ～ 355nm，含量测量时波长范围宽，但其于235 nm波长处有较大的吸收，吸收度值 (A)为 333 nm波长处的 4.4倍；另外由于硝苯地平的化学性质不稳定, 见光可产生硝苯地平 A和硝苯地平 B两种分解产物 , 二者在 333nm波长处均有吸收, 相同浓度的硝苯地平及硝苯地平 A、B的吸收度值分别为 0.5401、0.0245和 0.2421^[13,14] 。可见, 硝苯地平 B的吸收较大。上述表明使用 UV法测量硝苯地平的含量可能会使测定结果偏高。所以为了精密测量硝苯地平片剂的确切含量，实验应使用改良的高效液相色谱法(HPLC法)进行测量。

• • 1. 处方设计原理

处方设计时，主要依据体内血压浓度作为处方设计和筛选的标准。由于硝苯地平溶解度小，故把硝苯地平磨成细粉制成原料。通过缩小其粒径，以增大比表面积。使用HPMC作为阻滞剂，把硝苯地平做成溶蚀性骨架片，以控制适当的溶出速度。HPMC吸收体液后膨胀，形成凝胶层，使水份不能立即渗入片芯，阻止内部药物迅速释放，当表面的凝胶层逐渐蚀解时，即有部分药物脱离，而此部分药物因粒径小，所以能迅速溶解而被吸收，同时体液向片芯继续渗入，整个药片如此缓缓溶蚀，药物逐渐释放出来。^[15,16,17]

• • 1. 制备工艺

使用羟丙基甲基纤维素作为缓释片的骨架材料和阻滞剂。把其置入水中会很快水化成黏度很高的凝胶层，然后水分经由骨架的细孔流到骨架里面，让药物慢慢释放，凝胶在最后完全溶解，使得药物被完全释放出来。由于此特性该制剂可以起到缓释作用和达到较高的生物利用度。并且因为凝胶溶解后无残留杂质，使其有较好的生物相容性。试验其硬度后显示，硬度处于8.0～10.0 kg对缓释片的释放没有太大影响。

硝苯地平缓释片骨架

• • 1. HPMC骨架

羟甲基纤维素（HPMC）溶解性较好，能在许多极性溶剂中溶解，如适当比例的丙醇/水、乙醇/水溶液、二氯乙烷等。而在乙醚、丙酮、无水乙醇中不易溶解。HPMC作为骨架材料，主要是控制硝苯地平的释放速度和释放量，使药物缓慢释放到外部，水分可通过骨架微孔进入骨架内部，缓慢溶解和释放药物。以达到持续释放药物的效果，使患者达到日服一次就能作用一整天的效果，方便患者使用，又不会因为释放太快而造成血压过低等副作用。

HPMC在冷水中会溶胀成具有表面活性的胶体溶液，并具有较高的透明度、性能稳定。其水溶液加热会形成凝胶析出，冷却后还原。凝胶温度根据规格不同而不同，溶解度在一定程度上随黏度增大而减小。PMC在水中溶解度与pH无关。颗粒度：100目通过率大于98.5%。堆密度：0.25-0.70g/ (通常0.4g/ 左右)，比重1.26-1.31。变色温度：180-200℃,炭化温度：280-300℃。甲氧基值19.0%一30.0%，羟丙基值4%～12%。黏度(22℃，2%)5～200000mPa .s。凝胶温度(0.2%)50一90℃。

本课题主要采用HPMC K100M CR（陶氏化学公司）作为硝苯地平缓释片的骨架，通过原有配方进行实验，改变方案，通过自制片的溶出度曲线与原研制剂对照，以增加或者减少添加量来达到预期效果。从而得到最佳配比方案。

硝苯地平缓释片的处方研究

实验内容：处方筛选

1. • 1. 实验仪器

• • 1. 样品及试药

• • 1. 释放度测定（参照日本橙皮书方法）：

避光操作。取该药品，使用桨法作为溶出度测定法，以pH6.8磷酸盐缓冲液900ml作为溶出介质，转速为 75rpm，依法操作，分别于0.5、1、2、3、4、6、8、10和12小时取样2ml，同时补充同温同体积介质。将上述所得到的溶出液离心，取上清液作为供试溶液。另精密称量硝苯地平对照品28mg，置100ml量瓶中，加甲醇50ml使溶解，再加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取上述两种溶液各50μl，照含量测定项下色谱条件进行测定，按外标法以峰面积计算每片的释放度。0.5h、1h、12h的释放度应为20%-50%，35%-65%，70%以上。

• • 1. 处方工艺研究

通过翻译原研制剂冠达悦的药品说明书，得到硝苯地平缓释片所用的辅料有羟丙甲纤维素、一水乳糖、聚乙二醇4000、硬脂酸镁、玉米淀粉、微晶纤维素、氧化铁红、吐温-80、二氧化钛。平均片重为84.3mg。故在此基础上设计处方，以达到和原研一样的溶出效果。首先考察HPMC K15M和HPMC K100M作为骨架材料单独使用对溶出的影响。

处方一：

处方二：

1.工艺：

将硝苯地平与除了硬脂酸镁的所有辅料混合均匀。滴加黏合剂制软材。过24目筛制粒，50℃干燥两小时，过20目筛整粒，用6mm浅凹冲头压片。硬度为4-6kg。

2.实验内容：处方一、二以及原研产品冠达悦在Ph6.8溶出介质中的溶出曲线。

一、实验仪器

二、样品及试药

三、溶液配制

1、pH6.8缓冲液：取10.2g KH₂PO₄，10.65g无水Na₂HPO₄，加适量单蒸水溶解，再加18mL吐温-80溶解，稀释到6000mL。

2、配制溶出对照：取硝苯地平28mg到100 mL容量瓶中，先加50 mL甲醇使之溶解，再用纯净水定容至100 mL。再取2 mL配好的溶液到50 mL容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度。

3、流动相：称取1.43g无水Na₂HPO₄ 至400mL纯净水中，溶解后调pH到6.1，再用甲醇稀释到1000mL。

四、试验操作

1.方法：日本橙皮书硝苯地平缓释片溶出方法

以pH6.8缓冲盐溶液900mL为溶出介质，转速75rpm,分别在0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h取溶液2mL,离心，取上清液1mL，进样体积50μL。

2.溶出结果

分别用HPMC K15M和HPMC K100M作为骨架材料，自制片前期释放和原研制剂相比显然偏小，可能原因是骨架材料加入量过多。虽然K100M的黏度比K15M高，但前期释放反而比K15M快，原因在于K100M水化速度慢，前期反而快，后期又能控制释放，所以采用HPMC K100M作为骨架材料筛选处方。下一个处方中适量减少K100M的量，看整体释放能否加快。

实验内容：处方筛选

一、实验仪器

二、样品及试药

三、处方

由于处方2前期过慢，适当减少HPMC K100M的量，用量减少1g。

处方三

四、工艺

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