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摘 要

目的：对二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂琥珀酸曲格列汀进行合成，并且对其合成的途径和方法进行研究以及改进，筛选出琥珀酸曲格列汀的最佳合成路线以及最佳反应条件。

方法：以SMA,SMB,SMC为主要原料，，用无毒的亚铁氰化钾做氰化试剂。醋酸钯催化上氰基，然后用N-溴代丁二酰亚胺做溴化剂，偶氮二异丁腈（AIBN）做催化引发自由基反应。经过取代反应上R-3-氨基哌啶后并与TFA成盐，以盐转盐方式和琥珀酸在THF中成盐形成琥珀酸曲格列汀。

结论：该合成路线操作简单，合成途中避免了有毒试剂的使用，并且收率相对较高。

关键词 : 琥珀酸曲格列汀 最佳合成路线 改进

Study on the synthesis of triamectin from succinic acid

Abstract

OBJECTIVE: To synthesize triglutaminase (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) inhibitor succinic acid triglutamine and to study the pathways and methods of its synthesis and to improve the screening of succinic acid The best synthetic route and the best reaction conditions.

Methods: SMA, SMB, SMC as the main raw material, with non-toxic potassium ferrocyanide to do cyanide reagents. Palladium acetate catalyzes the cyano group, and then uses N-bromosuccinimide as the brominating agent, azobisisobutyronitrile (AIBN) to catalyze the free radical reaction. After substitution of R-3-aminopiperidine and salt with TFA, salt-salt and succinic acid are formed in THF to form succinic acid triptoline [13].

Conclusion: The synthetic route is simple, the synthesis conditions are mild, and the yield is very high.

Key words: Improvement of the best synthetic route of succinic acid0t

目 录

摘 要 II

Study on the synthesis of triamectin from succinic acid III

Abstract III

目 录 IV

第一章 绪论 1

1.1 研究背景 1

1.2 糖尿病的致病机理 1

1.2.1琥珀酸曲格列汀药品概述 1

1.2.2琥珀酸曲格列汀药理作用 2

1.3 琥珀酸曲格列汀的合成工艺 2

1.3.1曲格列汀合成路线一 3

1.3.2曲格列汀合成路线二 3

1.3.3曲格列汀合成路线三 4

1.3.4曲格列汀合成路线四 5

第二章 实验部分 7

2.1实验仪器与实验试剂 7

2.1.1实验仪器 7

2.1.2实验试剂 7

2.2 实验过程 8

2.2.1步骤一：中间体一的合成 8

2.1.2步骤二：中间体二的合成 10

表2 步骤二的投料比 11

2.1.3步骤三：中间体三的合成 11

表3 步骤三的投料比 12

2.1.4步骤四：琥珀酸曲格列汀的合成 13

第三章 实验结果 15

3.1琥珀酸曲格列汀合成工艺路线收率 15

3.2结构确证 15

3.2.1紫外确认 15

3.2.2红外确认 15

3.2.3质谱分析 16

3.2.4核磁共振 16

第四章 实验结论 18

4.1红外分析： 18

4.2紫外分析： 18

4.3质谱解析： 18

4.4核磁共振分析： 19

参考文献 21

致谢 23

第一章 绪论

1.1 研究背景

糖尿病（DM，Diabetes Mellitus）是一种常见的非传染性的疾病，是由遗传因素和生活环境的互相作用而引起的一种临床综合征，是一种终生性的疾病。主要是由于人体胰腺分泌胰岛素的量过少，或者是人体胰岛功能的不正常所导致的。以上两种胰岛的功能失调导致血糖浓度的升高，从而对人体内诸多的系统造成威胁。

在2010年的时候，国家对全国糖尿病患者进行过一次统计，统计的结果显示，全国18岁以上的居民患糖尿病的人数已经达到了9000多万人，9000多万人已经占到了当时全国居民总数的10%左右，而在20年前全国患糖尿病的人数却仅仅占到了总人数的0.7%左右，而现如今，全国患有糖尿病的患者已经高达1.2亿人次，并且其中大部分的糖尿病患者都是二型糖尿病病患者，由此可见，在过去的几年中，我国糖尿病患者的人数正在以一种极其恐怖的速度上升，虽然近几年糖尿病的患病率得到了控制，但是糖尿病患者的基数一样特别庞大，如何有效的治疗糖尿病依然是现在药物研究中的重中之重。

1.2 糖尿病的致病机理

糖尿病（DM，Diabetes Mellitus）是一种因为胰岛素分泌缺陷或者胰岛素作用不足而引起的以高血糖为主要发病现象的代谢紊乱的综合征^[1]，目前2型糖尿病的治疗主要以磺酰脲类，二酮类，格列奈类。双胍类和噻唑烷等小分子口服药为主。以上药物都是目前常见的2型糖尿病的治疗药物^[2].但是这些药物大多都有较为严重的不良反应,并且有些药物的肝毒性和肾毒性还较为严重,这样就使糖尿病患者的用药风险大大增加了。由于对2型糖尿病的致病机理的研究，我们开发了很多靶点，而其中最为突出的靶点就是DPP-IV靶点。^[3-4]

1.2.1琥珀酸曲格列汀药品概述

琥珀酸曲格列汀英文化学名是学名为2-[ [6-[ (3R) -3-氨基呱咙-1一基〕-3一甲基2,4一二氧代一3,4一二氢嘧啶-1 (2H)一基〕甲基〕卞腈苯甲酸盐^[6]。分子量为475.47，化学式是C₂₂H₂₆FN₅O₆是由日本Takeda(武田制药株式会社)开发的二肽基肽酶IV（DPP-IV）^[7]，能够有选择、持续的抑制DPP IV，控制人体血液中糖的浓度水平。临床试验表明，该药用药相比常用的小分子口服药，更加安全，并且有着更好的疗效，每周患者只需要用药一次，便能够在安全的基础上有效的控制血液中的血糖的浓度，可以极大的改善患者对药物的依从性^[8]。

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