登革病毒抑制剂设计和合成研究-1文献综述
2020-08-04 21:33:07
1. 登革热简介
登革热(dengue fever, DF)是由登革病毒(dengue virus, DENV)引起的急性传染病,主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播。临床表现主要为高热、头痛、肌肉和关节痛皮疹、淋巴结肿大及白细胞减少等,严重者可出现出血或休克,甚至死亡。该病主要流行于热带和亚热带地区,目前全球已有100多个国家和地区有病例发 生,有约25~30亿人处于登革病毒感染的危险中。DENV属于黄病毒科、黄病毒属病毒,其基因组为单股正链RNA,全长约11KB,编码3种结构蛋白和7种 非结构蛋白,结构蛋白分别为衣壳蛋白(C)、膜蛋白(PrM/M)和包膜蛋白(E)。包膜蛋白E诱导生成血凝抑 制抗体、中和抗体和保护性抗体。根据 E 抗原可把 DENV分为4个血清型(DENV1-4),各血清型之间存在 一定的交叉反应。2007年在马来西亚又发现一个新的血清型DENV-5,但迄今尚未见其他区有报道。DENV对寒冷抵抗力强但不耐热,50℃30min或100℃2 min均可使之灭活;不耐酸、不耐醚,用乙醚乳酸、高锰酸钾、0.05%福尔马林或紫外线均可以灭活之。
在过去30 年里 ,登革热的地区分布范围显著扩大,发病人数急剧上升。目前登革热已在非洲、美洲、东地中海、东南亚、太平洋地区的10多个国家呈地方性流行,其中东南亚和西太平洋地区受染最为严重。1970年前仅9个国家出现 D H F 流行,而到1995年数量增加了4倍多。全球有25亿人口,占世界人口的2 /5处于登革热威胁之中。1998年各国向WHO报告了120多万病例,是历年来最多的一年,估计有5000万人感染登革热,其中包括40万例登革出血热(DHF)。
DHF现已成为亚洲一些国家导致儿童死亡的第一因素。由于快速的城市化、人口移动、全球商业活动的增加,DF/DHF正在该地区得以驻扎并呈不断上升势态, DHF在印尼、缅甸、泰国呈地方性流行且每隔3 ~5年复发一次。四个血清型病毒在该地区的所有呈地方性流行的国家循环流行同时该地区仍有部分国家至今 尚未见地方性流 行的报道,它们包括朝鲜、不丹、尼泊尔。1998年该地区有7个国家向WHO报告了共计409111例病例。它们分别是孟加拉16216例、印度7 1087例、印尼3755例、马尔代夫 8978例、缅甸31829例、斯里兰卡126348例、泰国150898例。2000年从年初至8月,泰国DHF发病态势 日益严重,期间共74971人患病,139人死亡,死亡率为O.2% ,低于 世界平均死亡率5 %;孟加拉2000年共报告5551个病例,93例死亡,今年至9月7日止官方报告约有573名病例,至少8人死亡我国登革热病例以典型登革热或临床症状更轻的轻型登革热为主,病死率低。1978年以来死亡人数较多的有1980年(死亡71例,病死率0.02%)、1985 年(死亡28例,病死率0.17%)、1986年(死亡296例,病 死率0.25%)及1987年(死亡79例,病死率0.24%)。今年广东省报道的44894例病例中,死亡6例,病死率0.013%(截止11月23日)。
2.国内外研究的现状
由于登革病毒的致病机制并未阐明,尚无用于人体的疫苗及有效的治疗药物。但近年来,人们在登革病毒的药物研发方面已取得了较大成果。1993年世界卫生大会通过了一项督促会员国加强对DF/DHF控制的决议。1999年10月WHO召开了磋商会议,审核了预防和控制DF/DHF的全球战略,确定战略的中期(4 ~ 6年)重点工作,即加强对计划制订和对应措施的监测,包括昆虫学监测和使蚊虫栖息地形成的重要人类行为的监测,建立全球登革网; 减少疾病造成的损失,包括开展培训和贯彻WHO标准的DHF治疗指南,应对紧急疫情的准备、应急对策的改进; 改变人们的行为,包括针对个人、家庭、社区、机关及政治等方面。2000年2月在马提尼克法兰西堡召开了蚊虫控制国际会议,会议认为:近年来, 尽管在登革热蚊媒控制上投入了相当大的财力,但还没有人能够明确地证明这些具体的措施能有效地预防和限制登革热流行, 健康宣教也未产生所希望的效果。会议建议:在国家、地区和国际水平上将对抗伊蚊的控制措施与全面的蚊子控制规划结为一体 ; 强调对参与蚊子控制工作的人员进行培训(鉴于蚊子的抗药性的增强,工作人员应能根据环境情况将设计、实施和评估结为一体) ;社团的参与是绝对必要的,并把它建立在系统反馈的基础上。2000年2月,考虑到登革热这一全球公共卫生问题的重要性,应泰国国王的邀请,来自41个国家的70多名公共卫生专家在CHIANGMA召开了新千年关于DF/DHF的第一个国际会议。会议建议所有处于登革热传播流行危险的国家制定并实施持久的预防控制计划。为响应1993年世界卫生大会通过的加强对DF/DHF控制的决议,1995年WHO东南亚地区办事处 (S E ARO)制定了DF/DHF控制的地区性战略,1996年1月在印度召开 了登革热流行管理的专业性会议并制定了处理疫情爆发的指南,1997年SEARO与WHO西太区办事处(WPRO)在马尼拉召开了有关加强地区间合作的会议。该地区各国根据其特点制定了不同的控制战略,如印尼、缅甸、斯里兰卡、泰国制定了正式的国家级规划;印度、孟加拉、马尔代夫则在全国虫媒疾病控制计划中对登革热作了特别安排。各自不同的控制方案都具有广泛的社区参与基础,包括减少滋生地来控制蚊媒。各国在内部各方支持下,具体由学生和妇女组织实施的活动表明非常成功。经验认为利用环境治理之前,必须对滋生地的范围加以研究确定,否则对环境/流行病学情形的无知,将不利于媒介控制战略的实施。在这方面WH O/SEARO制订了相应的指南,从而强化防,并在印尼和泰国就强化国家控制规划进行了登革热控制规划的审查。另外,旨在研制针对DF/DHF有效疫苗的工作正显示其活力,一种针对所有四型登革热的四价减毒活疫苗,在WHO的支助下已在泰国研制成功。目前正在成人中进行第一、第二阶段的临床试验。WHO的SEARO和WPRO还联合出版了登革热年报,供地区的研究、防治人员参考。
1980年6月18日卫生部发布了《国境口岸传染病监 测试行办法》,将登革热规定为卫生检疫机关监测的传染病,1988年完成了《中国国境口岸医学动物与病媒昆虫图志》的编制工作,1983年全国”埃及伊蚊和白纹伊蚊调查及其防治协作组 ”摸清了这两种伊蚊在我国的分布及生态习性等,1986年因DHF的出现,我国进一步加强了对其媒 介研究的重视,1988年卫生部制定了《登革热防治方案》,为控制本病的发生,卫生部于1989 年将其归为乙类传染病进行管理,1998 年5月19日,鉴于世界和周边国家登革热疫情严重 、迅猛的势头,国家出入境检验检疫局下发了《关于控制登革热等热带传染病传入我国的紧急通知》,广东卫生检疫局组织了广东、广西、海南、福建、云南等南方五省(区)的登革热联防工作,着重开展了联防机构组建 、防治方案的制定、联防的组织领导、技术保障、监测 、疫情信息交流等工作,其他口岸卫生检疫部门也同期开展了创建卫生港、口岸病媒本底调查、登革热监测及防治等工作,如南通局1993 年在对出入境人员的疾病监测中,一次就查出5例输入性DF病例并进行了早期诊断、治疗、隔离 、除虫处理等防治措施,有效地阻止了登革热的传播流行。2001年6月,鉴于泰国出现登革热爆发流行,国家质检总局下发了《关于防止泰国登革热传入我国的紧急通知》,要求各检验检疫局加强对来自疫区的人员检疫查验,对有相关临床表现的,立即隔离、诊断、治疗,并对密切接触者和周围环境采取控 制措施;对来自疫区的交通工具、集装箱等实施严格的灭蚊处理,南方五省(区)要在口岸开展伊蚊防除工作;为前往疫区的人员提供防蚊药物和设备以及疫情信息和保健知识。2001年7月,国家质检总局下发了《国境口岸及出入境交通工具医学媒介生物监测规定》的通知,要求各检验检疫局 规范各国境口岸及出入境交通工具定期的医学媒介生物本底调查及日常监测工作,防止医学媒介生物传入传出,保护人体健康,保障国境口岸和交通工具及货物的卫生、安全,促进我国对外贸易的发展 。