1.选题的背景和意义

1.1痛风疾病的现状

痛风是一种世界流行的古老的代谢疾病，困扰人类已久。近些年来，痛风在我国的发病率处于日渐上升的状态。随着我国人民经济上的日益富足，生活水平不断提高，饮食结构发生变化，对高蛋白食物的摄入不断增加，痛风患者的人数也随之增长，痛风及高尿酸血症的患病率逐年上升。据流行病学调查研究估计，我国成年人中有将近9300万高尿酸血症患者。患者数目十分庞大，并且，近年来痛风发病率呈现出显著上升且呈年轻化的趋势。目前，痛风已经逐渐发展为继高血压、高血脂和高血糖后的第4种代谢性疾病，高尿酸血症已被列为心血管疾病的独立危险因素。关节炎的周期性发作使痛风患者们饱受折磨，生活质量收到严重影响。

同时，从全球来看，欧美国家痛风的发病率较高，占总人口的0.13％～0.37％，年发病率为0.20％～0.35％。2010年，美国成年人患痛风率为3.9%，全美确诊患有痛风的患者人数约为830万，且患病率也呈现出逐年升高的趋势，患者人数正在迅速增加。

可见，痛风这种疾病严重威胁到了人类的健康。而因为发病机制发杂，痛风的治愈效果不容乐观，困难重重。作为第二大代谢疾病，仅次于糖尿病，应当引起我们的高度重视。

1.2南京市区的痛风患病率

在2002年12月至2003年3月间的调查显示，南京市玄武区和栖霞区的社区居民痛风患病率为1.33%,男性1.98%,女性0.72%，高尿酸中痛风的患病率为3.1%。南京市社区人群高尿酸血症及痛风患病率均高于国内其它地区的调查结果,且患病年龄有提前的趋势,表明高尿酸血症及痛风患病率仍在继续升高,应引起人们的关注。

通过对南京市玄武区、栖霞区7888名居民的调查,共发现痛风105例,患病率为1.33%,南京市高尿酸血症的患病率及男、女性患病率均高于上海的报道(诊断标准相同)。也显示南京高尿酸血症的患病率仍保持上升势头。但南京的调查结果低于我国台湾地区(男女高尿酸血症患病率分别为25.8%、15.0%)，也低于美国10年前的痛风与肾病协会营养与健康的调查结果。高尿酸者,痛风的发生率为3.1%,低于文献报道,可能因为患者已采取药物治疗和饮食控制等措施,病情处于稳定状态。

高尿酸血症的患病率因种族和地区不同而有差异,欧美地区约为2%～18%。目前南京地区的高尿酸血症已接近发达地区的水平。其间差异可能与种族和遗传因素有关,但也可能与诊断标准不同有关。

男、女性高尿酸血症的患病率之比为1.9∶1,痛风的患病率为高尿酸血症的1/10,与文献报道基本一致。高尿酸血症的男、女性血尿酸平均值与上海调查结果相近,而平均患病年龄男、女均低于上海,平均患病年龄53.9a,显示本病的老年性和男性易发性的特点。这种患病年龄提前的趋势应引起广大医务人员的关注。

2．痛风的主要成因

2.1从生理病理学角度

痛风是一种严重的慢性衰弱性疾病，由于核苷酸代谢紊乱所引起。也是最普遍的炎症性关节炎，其发生的根本原因是高尿酸血症。因尿酸盐结晶(MSU)在关节或其它结缔组织中沉积所致。其发生的根本原因是高尿酸血症，而高尿酸血症一般是由于尿酸产生过多或尿酸代谢异常引起的。由于体内尿酸合成过多或尿酸排泄过少而导致体内血尿酸水平过高，尿酸盐结晶在关节、肾脏中沉积，进而诱导引发一系列炎症反应的疾病。患者因遗传性或获得性病因导致嘌呤代谢紊乱，因体内尿酸合成过多或尿酸排泄过少而导致体内血尿酸水平过高，当血尿酸水平高于6．8mg·dL－1时，尿酸盐在关节、肾脏中结晶并沉积。由于尿酸单钠盐（MSU）在关节等部位沉积，进而引发一系列炎症反应,从而引起关节炎症和疼痛。

高尿酸血症和痛风是由于长期漂吟代谢紊乱所引起的一种代谢性疾病,随着各国经济的发展,其患病率在全球范围呈逐年升高的趋势,因此相关研究也日益增多。痛风是一种嘌呤代谢异常和/或体内尿酸浓度持续升高而引起的以关节和肾脏损害为主要表现的代谢性疾病。高尿酸血症是其重要生化特征。随着我国经济的快速发展和食品的极大丰富,高蛋白、高热量食物的摄入量也大幅升高。与其有关的代谢性疾病如痛风及高尿酸血症的发生也有上升趋势,但此方面的流行病学资料甚少。

2.2从宏观角度

从年龄上来看，痛风多见于40岁以上的中、老年人,患病率随年龄的增加而升高,随着经济条件的改善,饮食结构的改变,人口老年化,寿命延长,高尿酸血症已成为老年人的高发病。近年来,高尿酸血症和痛风的发病还有年轻化的趋势。从性别上来看，据报道,男性痛风的患病率远高于女性,男性的累积发病率为.86%,其中原发性痛风占5.9%,男:女为20:1:英国一项调查表明,男性成人的患病率为6.1%,女性痛风的患病率却只有1.0%,说明痛风是一种以男性患病为主的疾病。从地区上来看，痛风自古以来都是欧洲和北美等经济发达地区的常见病,最早是在欧洲一些国家的富贵阶层的人群中流行。由于欧美一些国家科学的进步,经济迅速发展,富裕阶层扩大,痛风很快在欧美大地蔓延,成为常见病。近20年来,欧美国家痛风的发病率有所增加。与欧美发达国家相比,亚洲地区在20世纪50年代以前高尿酸血症和痛风的发病率极低,但是第二次世界大战以后,特别是近20年来,亚洲地区高尿酸血症和痛风的患病率有显著增多的趋势，我国南方和沿海经济发达地区高尿酸血症和痛风的发病率较高。可能与其生活水平高,经常食用海产品和高蛋白食品较多有关。

此外，其他方面的影响因素还有：遗传因素，环境因素（如季节气候、地理位置），个体因素（如性别、年龄、种族、精神因素、生活方式），而高血压、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化各种代谢紊乱也会成为影响痛风患病率危险因素。其中，生活方式包含饮酒、饮食、体育锻炼等情况，而饮酒则是促进痛风发病的最重要因素之一。

2.3结合实际情况分析

我国台湾及亚洲的日本是高尿酸血症的高发区,中国大陆与这些地区的遗传背景相似,血尿酸水平的差异可能与环境因素,如经济发展水平、饮食及生活方式有关。台湾金门社区高尿酸血症与痛风的流行病学研究显示在高尿酸血症中男性11.7%,女性3%将发展成为痛风，也显示出了不同性别、年龄人群高尿酸血症患病的危险因素可能不同。男、女性危险因素在中年人不同,男性是酒精,女性为更年期。值得注意的是,许多高尿酸血症并无任何症状,很多人可能因此不重视高尿酸血症,因而失去了有效控制的机会,导致发病,从而影响患者生活质量。一项无症状的男性高尿酸血症的前瞻性研究发现,血尿酸水平和其他危险因素在痛风发展中具有相互作用。日本工人的高尿酸血症与健康的前瞻性研究中,血尿酸(gt;8.5mg/dl)与冠心病、中风、肝炎、肾衰患病的RR分别是1.52、2.33、3.58、8.52,而这些病能缩短寿命。徐晓菲等的研究也认为高危人群血尿酸检查在痛风的筛检中有意义。由于高尿酸血症是痛风的重要生化特征,并可能与多种疾病有关,且多数高尿酸血症并无任何明显症状,故在人群中有必要开展有关高尿酸血症与痛风的健康教育工作,特别是饮食疗法,包括适当的能量摄取、限制嘌呤的过剩摄取、限制饮酒、碱性食品的摄取和充分的饮水等。普及相关卫生知识,监测血尿酸水平,尤其是高发年龄人群的血尿酸,可能对高尿酸血症,尤其是无症状的高尿酸血症的及早发现,进而控制血尿酸,减少痛风的发生,提高生活质量和健康水平很有意义。

3.痛风的治疗

3.1中国痛风临床诊治指南

中华医学会风湿病学分会曾于2004年制订原发性痛风诊断和治疗指南草案，并于2010年参照国际上有关痛风的诊断和治疗的最新进展，制订并推出了中国痛风临床诊治指南。《2010年中国痛风临床诊治指南》指出，在诊断痛风时要特别注意痛风患者的病程阶段:即无症状高尿酸血症、急性痛风性关节炎或慢性痛风，强调关注患者是否为无症状高尿酸血症或痛风合并其它情况(糖尿病、高血压病，或心脑血管的危险因素)。除了合理应用非甾类抗炎药或糖皮质激素积极治疗急性关节炎急性发作外，痛风患者的综合管理尤为重要，包括对所有患者去除引起高尿酸血症的诱因及给予非药物干预(生活方式和饮食调整、减轻体重、适度饮酒，停用引起尿酸升高的药物等)，有效控制合并症。对反复发作的、间歇期或慢性痛风患者给予降尿酸药物治疗以维持血尿酸水平低于327μmol/L，以及为严重的慢性痛风石患者寻找可能的手术治疗机会。虽然患者和医生似乎都认为急性痛风性关节炎的识别并不困难，但医生在具体诊治痛风患者时仍存在较多困惑。

3.2.1痛风的现阶段用药降尿酸药物

降尿酸药物(ULT)根据作用机制不同可分为两类:抑制尿酸生成的药物和促进尿酸排泄的药物。二者可以达到降低并维持血尿酸水平≤6mg·dL－1的治疗目标

通过药物降低血尿酸水平是预防和治疗痛风以及高尿酸血症的有效方法，目前临床上治疗常用的降低血浆尿酸水平的药物包括黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase，XO)抑制剂别嘌呤醇(allopurinol)、非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat)以及尿酸排泄促进剂丙磺舒(probenecid)和苯溴马隆(benzbromarone)。

临床治疗急性痛风发作首选秋水仙碱一类抗炎药物，控制痛风发作依靠别嘌呤醇、非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂及苯溴马龙等尿酸重吸收抑制剂。

痛风的治疗策略强调从单纯的急性关节炎的镇痛治疗，转为痛风和高尿酸血症患者的综合管理指南中明确提出有关痛风的治疗原则。由于痛风性关节炎炎症常在1d达高峰，用药时需迅速控制痛风性关节炎的急性发作急性痛风性关节炎发作时疼痛剧烈。

3.2.2现存痛风药物的不足

临床上常用的降低血浆尿酸水平的药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇和非布索坦以及尿酸排泄促进剂丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆，但这些药物治疗中有些毒副作用较大或应答不完全，存在明显的缺点，所以不能适用于所有痛风患者，局限性较大，无法完美应用于临床。

研究证明，达到治疗目标将会减少痛风症状，缩小痛风石沉淀，并提高痛风患者的生命质量。如果能将血尿酸水平进一步降低，这些效果会出现得更快。然而，在应用XOI进行的大型随机临床试验中，约有40%～70%的患者不能达到目标血尿酸水平，50%～80%不能维持目标水平。在应用现有药物不能有效控制血尿酸水平的情况下，患者的需求十分迫切，科研人员研究者们也正努力致力于新型降尿酸药的开发中。

4新型药物莱西纳德

4.1莱西纳德的国内外研究概况

莱西纳德是一种新型的痛风治疗药物，于2008年由阿斯利康公司研发。该药物主要通过抑制尿酸盐转运蛋白1（URAT1）增加尿酸的排泄来治疗痛风。URAT1被认为是存在于肾脏中用于转运尿酸盐的主要蛋白，能够将尿酸从管腔转入近曲小管上皮细胞并转化为单羧酸盐。2008年阿斯利康宣布，美国专利商标局颁发第7435752号专利权获得授权，涵盖RDEA806成分。莱西纳德最早是由抗病毒药物REDA806发展而来，为后者的体内代谢产物。在对HIV感染者的临床试验中，研究者偶然发现，RDEA806的活性代谢物RDEA594能抑制URAT1，因此RDEA594被认为具有促尿酸排泄的作用。随后在一系列药动学–药效学以及临床试验中证明，RDEA594（后命名为lesinuard）对轻中度肾功能不全的痛风患者治疗有效，可被良好耐受，且能剂量相关性降低血浆中尿酸水平。将其与减少尿酸生成的药物即黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌呤醇和非布索坦联用，会增加原本对上述药物应答不佳的痛风患者的应答率，可有效加速痛风患者的尿酸消除，且具有较高安全性。

莱西纳德作为由阿斯利康公司研发的一种全球首个尿酸盐重吸收转运因子（URAT1）抑制剂，作为一种新型的痛风治疗候选药，于2015年12月22日被美国FDA批准与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合用于治疗痛风相关的高尿酸血症。一经上市，成为重磅炸弹式的原研药物。

莱西纳德的合成方法已有文献报道，但是工艺大多描述不清楚，部分反应步骤产率很低，因此明确一条莱西纳德的实用合成路线的任务迫在眉睫，莱西纳德首仿药的研制也已经成为国内市场的迫切需求。

4.2莱西纳德的介绍

莱西纳德是抗病毒药物RDEA806(一种非核苷类逆转录酶抑制剂)的体内活性代谢产物。化学式为2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫)乙酸钠，分子式为C17H14BrN3NaO2S，化学结构如下：

临床研究显示，莱西纳德可被良好耐受，且能剂量相关性地降低血浆中的尿酸水平。

4.3莱西纳德的作用机理

尿酸盐重吸收转运因子（URAT1）是一种阴离子转运体，它位于肾脏的近曲小管上，负责肾脏中大部分的尿酸重吸收，是近年来发现的一个可用于治疗高尿酸血症和痛风的新靶点。

URAT1能够将尿酸从管腔转入近曲小管上皮细胞并转化为单羧酸盐，莱西纳德主要通过抑制肾小管尿酸盐转运蛋白1(URAT1)增加尿酸的排泄来治疗痛风。药动学、药效学以及临床试验显示，莱西纳德钠盐对轻中度肾功能不全的痛风患者治疗有效，耐受性良好，且能剂量相关性降低血浆中尿酸水平。

莱西纳德联合黄嘌呤氧化酶抑制剂（如别嘌呤醇、非布司他）治疗高尿酸血症相关的痛风，作为选择性尿酸再吸收抑制剂，可阻断URAT1转运，通过使尿酸排泄正常化及降低尿酸的血清水平来缓解疼痛症状，为广大痛风患者带来了福音。

4.4莱西纳德的联合用药

莱西纳德钠盐与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，可增加痛风患者的应答率，有效加速降低痛风患者的血尿酸，安全性较高。莱西纳德分别与非布司他、别嘌醇联合用药可以平稳降低痛风患者尿酸水平，且对别嘌醇和非布司他耐受的高尿酸血症及痛风患者有明显的降低尿酸作用。

患者在服用莱西纳德的过程中如需同服CYP2C9的抑制剂(氟康唑、胺碘酮等)需慎重。同时，莱西纳德与CYP2C9的诱导剂(利福平、卡马西平等)同服时，治疗作用可能降低。莱西纳德能降低西地那非和氨氯地平的血药浓度，当CYP3A底物与莱西纳德同时使用时，需做考虑。激素类避孕药与莱西纳德同服，可靠性可能会下降。阿司匹林剂量＞325mg·d－1时，会降低莱西纳德与别嘌醇联合使用的疗效。环氧化物酶抑制剂可能会影响莱西纳德的代谢，莱西纳德不能与之同服。

5总结和展望

高尿酸血症和痛风在世界各国的患病率逐年上升,如何识别早期高尿酸血症病人,做到早诊断,早防治,是当前医务工作者的迫切任务。同时,还要做好一级预防工作,对广大群众做好宣传工作:合理膳食,避免酗酒,适当锻炼,调适心情。痛风的发病因素复杂多变,多种疾病与痛风的关系中,究竟哪一个是因,哪一个是果,是那些疾病导致痛风,还是痛风引起这些疾病的发生,又或者因为一种共同的因素导致这些疾病和痛风的发生,很多方面都有待进一步的研究。

同时，对已患病的患者，则要积极治疗。综上所述，莱西纳德是迄今第一个被批准上市的口服选择性尿酸重吸收抑制剂，与XOI合用可同时达到增加尿酸排泄和减少尿酸生成的作用。随着痛风发病率逐年升高，痛风已成为威胁人们健康的主要疾病之一。莱西纳德的上市为临床治疗难治性高尿酸血症、慢性痛风石性痛风提供了新的治疗手段，但其有效性和安全性还有待上市后大规模临床应用结果的验证。