摘 要

帕金森病是一种常见的神经系统退行性疾病，多发于60岁以上老年人。发病机制为中脑黑质多巴胺能神经元发生变性进而死亡，从而进一步导致纹状体多巴胺含量显著减少而致病。目前对于帕金森病患者出现帕金森病精神病缺乏有效治疗手段。

匹莫范色林（pimavanserin）是选择性靶向5-HT_2A受体药，由美国阿卡迪亚生物制药公司（Acadia Pharmaceuticals）公司研制，2016年4月29日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗帕金森病患者所经历幻觉和妄想等精神症状。

本论文以4-羟基苯甲醛为反应原料，通过羟基化反应、肟化反应以及催化加氢反应，合成了匹莫范色林的关键中间体——4-异丁氧基苄胺。4-异丁氧基苄胺关键中间体的成功合成，增加了实验室制备匹莫范色林的可行性, 为最终合成匹莫范色林奠定坚实的基础。

关键词：帕金森病，匹莫范色林，4-异丁氧基苄胺

Synthesis of the key intermediate of Pimavanserin

Abstract

Parkinson’s disease is a common degenerative disease of the nervous system, which over sixty years of age people proneto. The pathogenesis is degeneration and death of midbrain substantia nigra dopaminergic neurons, which further leads to the decrease of dopamine content in the striatum. However, there is few treatment options for patients with Parkinson disease psychosis at present.

Pimavanserin is a drug of selective targeting 5-HT_2A receptor，developed by Acadia Pharmaceuticals. In April 29，2016，it was approved by FDA for the treatment of Parkinson′s disease (PD) patients experiencing mental symptomssuch as hallucinations and delusions.

In this paper, 4-(2-methylpropoxy)-benzenemethanamine, as the key of the key intermediate of pimavanserin ,was prepared by hydroxylation, oximation, hydrogencatalytic using 4-hydroxybenzaldehyde as raw material. 4-(2-methylpropoxy)-benzenemethanamine was successfully synthesized, which substantially enhances  the experimental  possibilities of pimavanserin synthesis. It laid a foundation for the completion of the synthesis of pimavanserin.

Key Words: Parkinson’s disease; Pimavanserin; 4-(2-methylpropoxy) -benzenemethanamine

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 立题背景 1

1.2 匹莫范色林的基本信息 2

1.2.1 化学性质 2

1.2.2 药理作用与药动学 2

1.2.3 临床试验研究 3

1.2.4 不良反应 4

1.3 匹莫范色林的合成方法 4

1.3.1 匹莫范色林的合成方法 5

1.3.2 关键中间体4-异丁氧基苄胺的合成方法 7

1.3.3 中间体N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺的合成方法 7

1.4 课题研究的目的及意义 8

第二章 实验部分 9

2.1 实验试剂 9

2.2 实验仪器 9

2.3 实验表征 10

第三章 结果与讨论 12

3.1 4-异丁氧基苯甲醛的合成 12

3.1.1 反应方程式 12

3.1.2 反应过程 12

3.2 4-异丁氧基苯甲醛肟的合成 12

3.2.1 反应方程式 12

3.2.2 反应过程 12

3.2.3 产物后处理 13

3.3 4-异丁氧基苄胺的合成 13

3.3.1 以钯碳催化剂为还原体系 13

3.3.2 以雷尼镍/氨气为还原体系 14

第四章 结论 15

参考文献 16

致 谢 19

第一章 文献综述

1.1 立题背景

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的老年人中枢神经系统变性疾病，平均发病年龄为60岁左右。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体多巴胺含量显著性降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡而致病。主要临床表现为肌肉强直、运动迟缓、静止性震颤和姿势平衡障碍等运动症状，以及嗅觉减退、麻木疼痛、睡眠障碍、焦虑抑郁、破坏性行为异常、妄想和幻觉等非运动症状，是排名第二的严重影响人类健康的神经退行性疾病，其发病率约为0.3％， 且患者的发病率随年龄增长而迅速升高，65岁以上人群的发病率为1％～2％，85岁以上人群为3％～5％^[1]。目前我国帕金森病患者超过300万例，约占全球帕金森病患者的50％^[2]。随着我国人口的老龄化趋势加剧，帕金森病患者例数将会持续增长并长期维持在较高状态。

此前，对帕金森病的治疗研究，侧重改善其运动症状，而对精神病症状的治疗尚缺乏有效的药物。近期，已将关注点移向改善患者帕金森病精神病(Parkinson’s disease psychosis，PDP) 症状。随着人均寿命的增加和老龄化的迅速增长，50％的帕金森病患者伴有PDP症状出现^[3]，给社会和家庭带来了沉重的负担。目前治疗帕金森病精神病除了低剂量氯氮平之外没有任何批准药物，但是氯氮平存在严重的安全隐患，会使白细病人出现白细胞数量减少的不良反应，此外氯氮平还有嗜睡副作用。因此需要开发新的能治疗帕金森病精神病的药物^[4-7]。

匹莫范色林（Pimavanserin）是一种5-HT_2A受体发现激动剂^[8]，由美国阿卡迪亚生物制药公司开发的用于治疗帕金森病精神病的新药，于2016年4月29日被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，是FDA批准的第一个用于治疗帕金森病精神病的药物 ^[9-10]。有分析机构预测，该药将在5年内成为年销售额超10亿美元的药品^[11]。它的良好的应用前景，使其制备工艺研究收到各国研究者的广泛关注。