1．结合毕业设计（论文）课题情况，根据所查阅的文献资料，每人撰写

2000字左右的文献综述：

文 献 综 述

一、前言

富马酸二甲酯肠溶速释胶囊（TECFIDERA）是由Biogen Idec公司开发的，治疗复发缓解型多发性硬化症（MS）的新型口服药物。其药代动力学研究特点：口服吸收迅速，组织分布广泛，低蛋白结合率，并能通过二氧化碳呼气消除。有研究结果显示，多发性硬化患者服用富马酸二甲酯后复发率和致残率显著降低，临床疗效显著，目前国内对该产品的仿制研究才刚刚起步，尚未见有相关文献报道。本研究根据药物的理化性质特点，参考美国FDA注册申报资料及相关中英文文献和专利，仿照BiogenIdec公司的Tecfidera，制备出质量稳定的富马酸二甲酯肠溶速释胶囊，填补了国内本产品的仿制空白。

消费品中存在的富马酸二甲酯(DMF)被指责损害健康。欧洲联盟委员会现已立法，有效地禁止欧洲市场使用富马酸二甲酯(DMF)。

富马酸二甲酯的生活应用 富马酸二甲酯(DMF)是一种生物杀灭剂，用于防止霉菌生长，在储存或运输过程中，霉菌将损坏皮革、鞋类或者家具，特别是在潮湿的气候。DMF往往放在固定于家具内部的小包里，或者添加到鞋类包装盒里面，净化内部环境，保护产品免于发霉。通常，这些小包看上去类似常用于皮革制品的放矽胶和无毒干燥剂的小袋子。 在法国，波兰，芬兰，瑞典和英国，消费者出现皮肤刺激，发红和烧伤，在一些严重的情况下，出现急性呼吸困难，据说是因为皮肤接触富马酸二甲酯(DMF)造成的。 欧盟2009年3月17号发布欧盟指令(2009/251/EC)，要求含有富马酸二甲酯(DMF)的产品不能进入市场。这意味着，凡是一件产品或者一件产品的一部分附带一个或者多个袋子，所含DMF重量大于0.1毫克/千克，都不能进入市场。该指令还规定，任何已经进入市场的含有DMF的产品，要在2009年5月1日之前撤回，消费者必须意识到潜在的风险。警惕出口鞋类产品中的富马酸二甲酯伤人 近日，据法新社报道，中国制造的鞋类产品引起顾客过敏，部分强烈过敏，法国当局展开了相应调查。法国卫生当局相继在各种中国制造的鞋、拖鞋和靴子里发现了防霉剂富马酸二甲酯。为此，检验检疫部门提醒出口鞋类企业，一定要警惕自己出口鞋类产品在生产过程中是否添加了过多富马酸二甲酯，尤其是皮革制品的鞋子，避免由于穿着过程中引起顾客皮肤过敏、湿疹及灼伤从而导致退货、销毁乃至引发巨额的人身赔偿问题。

国内富马酸二甲酯的应用 富马酸二甲酯(简称DMF)是国内大力发展的防腐防霉剂产品，它能抑制30多种常见的细菌、酵母菌及霉菌，对黄曲霉素的抑制效果特别明显，且其还具有pH范围广、合成工艺简单，价格便宜，防霉效果较好而广泛被用于皮革、鞋类、纺织品等生产、储存、运输等过程的杀菌及防霉整理。根据国内外研究文献记载，富马酸二甲酯实际上是一种低毒性物质，在低剂量使用时，其进入人体能很快变成富马酸而进人体的正常新陈代谢，对人体基本不会造成伤害。然而部分生产商考虑到欧洲潮湿的季风季节，为了达到理想的防霉效果，在某些产品中使用了相当于正常使用量10倍的富马酸二甲酯。由于该物质升华性较强，作为防霉剂放在鞋子材料内的晶体状富马酸二甲酯很容易转化为有毒气体，尤其是在受热的情况下，产生的有毒气体通过鞋子材料接触到皮肤上可引起皮肤过敏、皮疹或灼伤。据美联社及欧洲一些媒体在前段时间报道，在欧洲超过1500人由于使用装有富马酸二甲酯防霉剂的小袋的皮革制沙发及躺椅而引发皮肤过敏及丘疹。在英国超过1000的受害者集体到法庭上述要求600到1000万英镑的赔偿，这也是英国历来由于购买劣质消费品所引起的最大赔偿。

国内富马酸二甲酯产力及价值 目前，中国鞋类年产量超过100亿双，带动就业超过600万人，年产量占全球总产量的60％，其中出口超过80亿双，中国鞋在美欧进口份额中占比均超过7成。今年前9个月，我国成品鞋出口62.7亿双，金额210亿美元，出口单价同比增长17.4%，全行业继续保持着增长势头。但是，近年来我国鞋类出口因目标市场过于集中而引发多起贸易摩擦，如鞋类出口亦曾遭遇西班牙”烧鞋”事件、意大利”毒鞋”事件及不久前的俄罗斯扣价值8000万温州鞋风波等负面冲击，使”中国制造”的形象屡获质疑。加之此前欧盟对我出口皮鞋几次采取的反倾销措施和各国日趋严厉环保法规，使中国鞋遭受了前所未有的困境。

国外生产富马酸二甲酯的国家有美国、日本、德国等。美国的产量为4000T/Y，日本为8000T/Y，中国在80年代未研制出富马酸二甲酯，并于1990年在甘肃天水建成一套200T/Y的生产线，继后江苏、江西、山东、陕西省均有装置上马，但规模都不大，累计中国总产量约在800#8212;1000T/Y。

中国有数万家食品、饮料、饲料生产厂，有十多万家酱油厂和大面积的瓜果蔬菜生产基地，全国每年对防霉防腐保鲜剂的需求量在4万吨以上。作为新一代的防霉剂富马酸二甲酯应用领域广，市场容量大，前景十分光明。

二、富马酸二甲酯的理化性质

通用名：霉克星1号;防霉保鲜剂

商品名：TECFIDERA

英文名：Dimethyl Fumarate

化学名称：反丁烯二酸二甲酯

分子式：C6H8O4
分子量：144.13

性质：常温下为白色结晶或粉末，略溶于水，溶于乙酸乙酯、三氯甲烷、异丙醇等。熔点1.03～104℃，沸点192℃。对微生物有广泛、高效的抑菌、杀菌作用，还具有提高酸性，改善味道的特点。主要用作食品及饲料添加剂，在饲料中添加0.2％就有明显效果，一般剂量为500～800mg/kg。

结构式：

三、富马酸二甲酯肠溶速释胶囊的作用机理及药动学

作用机理：富马酸二甲酯的抑菌活性体为富马酸二甲酯的分子状态，处于分子状态的富马酸二甲酯能顺利穿透微生物的细胞膜，进入细胞中，从而发挥其抑菌作用，富马酸二甲酯通过接触和熏蒸双重途径有效地进入微生物体内，抑制微生物细胞的分裂，并通过对三羧酸循环（TCAC）磷酸已糖途径（HMP）和酵解途径（EMP）的酶活性的抑制来抑制微生物呼吸作用，从而使微生物的生长繁殖被有效控制。

药动学：口服后富马酸二甲酯被酯酶水解为富马酸单甲酯。因此无法准确测定口服后血浆中DMF的含量。我们都是通过测定血浆中富马酸单甲酯的含量从而进行富马酸二甲酯的药代动力学分析。

四、临床应用及不良反应

多发性硬化(Multiple Sclerosis，MS) 是最常见的一种中枢神经脱髓鞘疾病，分为复发缓解（RRMS）、进展复发（PRMS）、继发进展（SPMS）、原发进展（PPMS）、等数种类型^[1]，其中最常见的类型是复发缓解型，病情复发后严重的甚至会造成肢体瘫痪，而且MS的初期诊断和治疗并不容易，因为其致病原理尚未完全明确（可能与病毒感染和自身免疫功能紊乱等有关）。

虽然目前还没有发现可以根治多发性硬化症的药物，但是仍然有很多其他的治疗方案来应对多发性硬化给患者带来的困扰。针对MS不同类型不同的患病程度采取不同的治疗方案。一般采用药物联合治疗和康复疗法可以改善MS带来的四肢无力、强直痉挛、膀胱功能障碍等症状。皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换可用来治疗急性MS的发作。有不少研究结果显示：β-干扰素可以减轻MS病发程度、减少复发率。经过许多国内医师的观察发现，我国的中医中药可以有效改善和治疗多发性硬化，减少复发。

富马酸二甲酯常见的不良反应包括：胃肠道不适、脸红、消化不良，患者服药初期很可能出现这些副作用，但是不用特别担心，随着服药时间的延长，这些副作用会慢慢减少。^[2-17]

五、富马酸二甲酯肠溶速释胶囊溶出体外分析方法的建立

根据制剂研究需要，通过实验摸索初步建立了富马酸二甲酯速释胶囊溶出度分析方法，为处方设计与筛选提供评价手段，待处方确定后再进一步完善分析方法，并进行完整的方法学验证。富马酸二甲酯的溶出度分析方法为高效液相色谱法（HPLC），具有重复性好、灵敏度高、数据精确等特点，适用于富马酸二甲酯溶出度的测定。

六、参考文献

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