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摘 要

穿心莲内酯系爵床科植物穿心莲的主要二萜类内酯成分之一。中医学认为穿心莲内酯具有清热解毒、凉血消肿等功效。现代药理学研究表明，穿心莲内酯及其衍生物具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗肿瘤、免疫刺激、保肝利胆等作用。

穿心莲内酯的化学式为C₂₀H₃₀O₅，大量研究表明穿心莲内酯衍生物具有比穿心莲内酯更加多样的药理活性以及不同结构的特异选择性的药理活性。本课题的研究目的是设计和合成结构新颖的穿心莲内酯衍生物并研究这些衍生物的药理活性，本论文工作是探索一条合成这些衍生物重要中间体化合物A-3的合成路线。首先，以穿心莲内酯为原料，经TBS保护成化合物A-1；再用CF₃COOH选择性的脱去C-19位的保护基形成化合物A-2；最后，在TEMPO/BAIB催化氧化体系下，将化合物A-2的C-19位羟基氧化成羧基,得到目标化合物A-3。在研究过程中我们在反应溶剂、反应时间以及反应试剂的选择等各个方面进行了研究对比，得出了每步实验的最优条件，总产率可达~44.8%。

关键词：穿心莲内酯 抗肿瘤 衍生物 结构改造

Design and Synthesis of Andrographolide Derivatives

Abstract

Andrographolide is one of the main diterpenoid compounds, which were extracted from acanthaceae plant Andrographis paniculata (Burm.f.）Nees. In traditional Chinese Medicine (TCM), it is referred to exert its efficacy by heat-clearing and detoxicating, blood-cooling and detumescence and so on. Modern pharmacological studies have shown that andrographolide and its derivatives function as dephlogistication and antibiosis, anti-viral infection, anti-tumor, immune-stimulating and so on.

The chemical formula of andrographolide is C₂₀H₃₀O₅. Vast researches have shown that andrographolide derivatives exhibit very broad-spectrum pharmacological activity and the specific structural features sometimes function as selective pharmacological activity. This project is to design, synthesize and discover novel andrographolide derivatives for specific pharmacological aims. In this thesis, we design a synthetic route to synthesize the important intermediate of compound A-3. Firstly, we use andrographolide as raw materials to produce compound A-1 by TBS. Then, selectively removing the protection of C-19 by CF₃COOH was carried out to form compound A-2. At last, 19-hydroxyl of compound A-2 was oxidized to carboxyl,which was followed by the catalytic oxidation system of TEMPO and BAIB to produce the target compound A-3. In addition, various reaction conditions were conducted for optimum paramters, such as reaction solvents, reaction time, the choice of reaction reagents, and etc. The total yield for 3 steps is ~44.8%.

Key Words: andrographolide; anti-tumor; derivatives; structure modification

目 录

摘 要 Ⅰ

Abstract Ⅱ

第一章 文献综述 1

1.1 穿心莲内酯 1

1.1.1 穿心莲内酯的概述 1

1.1.2 穿心莲内酯的制备方法 1

1.1.3 穿心莲内酯的药理作用 1

1.2 穿心莲内酯衍生物 3

1.2.1、 Michael 加成反应 4

1.2.2、氧化、还原、酯化和醚化反应 4

1.2.3、分子内环化、内酯环替换反应 5

1.2.4、固相及组合化学 6

第二章 实验部分 8

2.1 合成路线设计 8

2.2 实验仪器和实验试剂 8

2.2.1 实验仪器 8

2.2.2 实验试剂 9

2.3 实验步骤 9

2.3.1 化合物A-1的合成 9

2.3.2 化合物A-2的合成 10

2.3.3 化合物A-3的合成 10

第三章 结果与讨论 12

3.1 化合物A-1的合成方法研究 12

3.1.1反应溶剂对产物收率的影响 12

3.1.2反应时间对产物收率的影响 12

3.2化合物A-2的合成方法研究 13

3.2.1 反应溶剂对反应产物的影响 13

3.2.2 脱保护试剂的选择对产物收率的影响 13

3.2.3 反应时间对产物收率的影响 13

3.3 化合物A-3的合成方法研究 14

3.3.1 氧化体系选择对反应的影响 14

第四章 总结与展望 15

参考文献 16

致 谢 18

第一章 文献综述

1.1 穿心莲内酯

1.1.1 穿心莲内酯的概述

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