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摘 要

目的：研究盐酸齐拉西酮（ZIP）在大鼠各肠段中的吸收动力学特征。

方法：采用大鼠在体肠灌流模型对盐酸齐拉西酮在大鼠各肠段的吸收特性进行研究。酚红标记法校正循环液体积。计算和比较K值，并分析不同质量浓度对结果的影响。

结果：ZIP 在 110～330 μg/mL 的剂量范围内，随着浓度增加，吸收速率常数（K）和单位时间吸收百分率（P）均降低。低、中、高浓度两两之间的 K 和 P 均有显著性差异(plt;0.05)。ZIP 的吸收存在饱和现象，推测其吸收可能不是简单的被动扩散，还包括载体媒介转运，具体是主动转运还是促进扩散，有待进一步研究确证。

结论：盐酸齐拉西酮在大鼠肠道内为高渗透性药物，各肠段均有吸收，且在十二指肠部位可能存在特异性吸收。本实验中药物浓度的测定采用高效液相色谱法，测定结果准确、可靠。

关键词：盐酸齐拉西酮 肠吸收 在体肠灌流 高效液相色谱法

Studies on the intestinal absorption mechanism of ziprasidone hydrochloride in rat

Abstract

Objective：It aims to study the absorption kinetic characteristics of ziprasidone hydrochloride in the intestine of rats.

Method：The absorption rate constant Ka of different segments under different dosages was evaluated by in situ recirculation model．The influence of circulation flow rate on Ka was also tested．The concentrations of paronetine were detected by HPLC．　

Result：In 110 ~ 330 μg/mL dose range, ka and P are reduced with the increase of concentration.The concentration of 110 μg/mL has the best absorption . ka and p of low ,medium and high concentrations between the two had significant difference (P lt; 0.05), and which suggests that the absorption exists saturation phenomenon.So the absorption mechanism of A in ZIP in small intestine may not be a simple passive diffusion, but mainly be the carrier medium of transport. Weather the specific active transport or facilitated diffusion, further studies are needed to be conclusive evidence.

Conclusion:Ziprasidone hydrochloride is a highly permeable drug which is absorbed each bowel in rat intestine.There may be specific absorption in the colon area.We use HPLC to measure drug concentration.Compared to other ways,the result is accurate reliable.

Key words: Ziprasidone hydrochloride；intestinal absorption；in situ intestinal perfusion；HPLC　

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 前言 1

1.1盐酸齐拉西酮的性质 1

1.2药理作用 1

1.3药代动力学 1

1.4适应症 2

1.5注意事项 2

1.5.1 QT间期延长 2

1.5.2 药物联用 2

1.5.3 过敏禁用 2

1.5.4 孕妇用药 2

1.5.5 儿童用药 2

1.5.6 老人用药 2

1.6不良反应 3

1.7大鼠原位灌注模型 5

1.8高效液相色谱法（HPLC）简介 6

第二章 盐酸齐拉西酮肠原位灌注吸收研究 7

2.1材料 7

2.1.1 药品与试剂 7

2.1.2 实验仪器 7

2.1.3 实验动物 7

2.2方法 7

2.2.1 溶液配制 7

2.2.2 肠灌注液中酚红浓度测定 8

2.2.3 肠灌注液中药物含量测定方法的建立 10

2.2.4样品处理 13

2.2.5 大鼠肠原位灌注的实验方法 13

2.2.6 影响ZIP肠吸收因素的考察 13

2.2.7 肠原位灌注实验中参数计算 14

第三章 结果与讨论 16

3.1实验结果 16

3.1.1 给药剂量对ZIP肠道吸收的影响 16

3.1.2 pH对ZIP肠道吸收的影响 17

3.1.3 吸收部位对药物吸收的影响 17

3.2讨论 18

参考文献 19

致谢 21

前言

盐酸齐拉西酮（ziprasidone hydrochloride）是一类非典型广谱抗精神病药，能够有效缓解精神分裂症的多种症状。相对于市场上已经出现的利培酮、奥氮平以及喹硫平，盐酸齐拉西酮引起锥体外系不良反应的几率很小。盐酸齐拉西酮属于第2代抗精神病药物，是5-羟色胺2A受体与多巴胺D2受体的强拮抗剂。本品现有口服剂和注射剂两种剂型，口服剂包括片剂和胶囊。该药口服制剂和肌肉注射剂分别于1998 年和2000 年在欧洲上市，胶囊剂于2002 年被美国FDA 批准上市，并被推荐为一线抗精神病药物。

1.1盐酸齐拉西酮的性质

盐酸齐拉西酮是淡粉色至浅褐色粉末，为哌嗪衍生物。

[通用名称] ziprasidone hydrochloride，盐酸齐拉西酮

[化学名称]5-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑3-基)哌嗪基]一乙基}-6-氯-1，3-二氢-2(1H)-吲哚-2酮盐酸盐半水合物

[化学结构]见图1-1

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