论文总字数：24861字

摘 要

齐拉西酮是选择性单胺能阻断剂。临床上用于治疗精神分裂症、双向情感障碍躁狂发作和精神分裂症患者的急性期激越症状。难溶于水，口服吸收受食物的影响，口服生物利用度低。本实验系统地对盐酸齐拉西酮自微乳胶囊进行了体外溶出试验和初步药代动力学研究。

确立了盐酸齐拉西酮的检测波长，并建立盐酸齐拉西酮含量测定方法学。采用液体注射灌装法进行盐酸齐拉西酮微乳胶囊的制备，并以蒸馏水、0.1mol·L^-1盐酸溶液、pH4.5醋酸铵溶液、pH6.8磷酸盐溶液为溶出介质对其体外溶出度进行研究，与参比制剂进行对比，其体外溶出度显著提高，均达90%以上。建立比格犬血浆中盐酸齐拉西酮的HPLC检测方法，考察盐酸齐拉西酮自微乳胶囊在比格犬体内的初步药动学研究。实验结果表明，该方法准确度，线性、回收率、日间和日内精密度等指标均能满足测定要求，自研制剂与市售参比制剂生物利用度无明显差异。市售胶囊的吸收表现出明显的食物影响，饱腹下的AUC0-tn为空腹下的1.91倍，而自研自微乳胶囊空腹和饱腹的AUC0-tn相差不大，分别是市售胶囊饱腹AUC0-tn的1.18和1.21倍。表明自研自微乳胶囊的吸收不受食物的影响。

关键词

盐酸齐拉西酮 自微乳 溶出度 药代动力学

Bioavailability study of ziprasidone hydrochloride Self-Microemulsion

Abstract

Ziprasidone is a selective monoaminergic antagonist, for the acute treatment of schizophrenia, bipolar disorder manic episode and schizophrenic patients with agitation symptom in clinic. Due to its poor water solubility, absorption is affected by food and with a low oral bioavailability. This experiment the dissolution test of self microemulsion capsules in vitro and preliminary pharmacokinetics studies systematically.

The ziprasidone hydrochloride detection wavelength was determined, and the methodology of ziprasidone hydrochloride content determination was established.

Liquid filling injection method was adopted to prepare the hydrochloric acid ziprasidone self microemulsion capsule, The test of vitro dissolution in distilled water, PH1.0 hydrochloric acid solution, pH4.5 ammonium acetate solution and pH6.8 phosphate solution was performed.Compared to the commercially available capsules,it’s vitro dissolution increased significantly, all above 90%.

HPLC detection method of ziprasidone hydrochloride in beagle dog plasma was established.Investigating the ziprasidone hydrochloride Self-Microemulsion capsule pharmacokinetic study in Beagle dogs, The experimental results show that, the accuracy of this method, linearity, recovery, precision inter day and intra day can meet the requirement.The bioavailability ziprasidone hydrochloride Self-Microemulsion and the commercially available reference drug are of no significant difference. The absorption of the commercially available capsule was obvious effected by food .When feeding,the AUC0-tn is 1.91 times of fasting.The difference of AUC0-tn between Self-Microemulsion and the commercially available capsule is little.The AUC0-tn is1.18 and 1.21 times of the commercial capsules respectively. Research shows that the absorption of self microemulsion capsule is not affected by food.

Key Words: ziprasidone hydrochloride; Self-microemulsion; dissolution; pharmacokinetics

目 录

摘要……………………………………………………………………………………(I)

ABSTRACT …………………………………………………………………………(II)

第一章 文献综述……………………………………………………………………(1)

1.1 研究背景…………………………………………………………………(1)

1.2 盐酸齐拉西酮的概述……………………………………………………(2)

1.2.1 盐酸齐拉西酮性质及临床应用…………………………………(2)

1.2.2 盐酸齐拉西酮的药理作用………………………………………(3)

1.2.3 盐酸齐拉西酮的药代动力学研究………………………………(3)

1.3 自微乳的临床应用………………………………………………………(4)

1.4 立题依据及主要研究内容………………………………………………(4)

1.4.1 立题依据…………………………………………………………(4)

1.4.2 主要研究内容……………………………………………………(5)

1. 盐酸齐拉西酮自微乳的体外溶出度的测定………………………………(6)

2.1 实验材料…………………………………………………………………(6)

2.1.1 试药………………………………………………………………(6)

2.1.2 仪器………………………………………………………………(6)

2.2 实验部分…………………………………………………………………(7)

2.2.1 体外溶出度分析方法的建立……………………………………(7)

2.2.1.1 色谱条件 ………………………………………………(7)

2.2.1.2 在水中的溶出度方法学 ………………………………(7)

2.2.1.3 在PH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度方法学 …………(9)

2.2.1.4 在PH4.5醋酸铵溶液的溶出度方法学………………(11)

2.2.1.5 在PH1.0盐酸中的溶出度方法学……………………(14)

2.2.2 体外溶出度测定 ………………………………………………(16)

2.3 本章小结 ………………………………………………………………(18)

1. 盐酸齐拉西酮自微乳胶囊在比格犬体内的药代动力学研究 …………(19)

3.1 实验材料 ………………………………………………………………(19)

3.1.1 试药 ……………………………………………………………(19)

3.1.2 仪器 ……………………………………………………………(19)

3.2 实验部分 ………………………………………………………………(20)

3.2.1 血浆中盐酸齐拉西酮浓度测定方法的建立 …………………(20)

3.2.1.1 体内HPLC色谱条件 …………………………………(20)

3.2.1.2 对照品和内标溶液的配制……………………………(20)

3.2.1.3 血浆样品的处理方法…………………………………(20)

3.2.1.4 专属性试验……………………………………………(20)

3.2.1.5 标准曲线的建立………………………………………(22)

3.2.1.6 精密度…………………………………………………(23)

3.2.1.7 回收率…………………………………………………(23)

3.2.1.7.1 提取回收率…………………………………………(23)

3.2.1.7.2 方法回收率…………………………………………(24)

3.2.1.8 血浆样品的稳定性……………………………………(25)

3.2.2 给药方案 ………………………………………………………(25)

3.2.3 血样采集 ………………………………………………………(25)

3.2.4 数据处理 ………………………………………………………(25)

3.3 本章小结 ………………………………………………………………(27)

1. 结论与展望 ………………………………………………………………(28)

致 谢 ………………………………………………………………………………(31)

第一章 文献综述

1.1 研究背景

精神病（psychosis）是指在各种生物、社会等有害因素的不利影响下，大脑出现紊乱，表现为精神活动失常，是脑功能失常的总称。

精神病患病率在我国呈日趋增加，严重威胁到人类的健康及生活质量。早期研究表明，在我国成年人群中精神病患病所占比率仅仅为2.7%，近几年，精神病的发病率逐渐提高，相关资料统计显示，在中国平均每100个人中有7个人是各类精神疾病患者，其中重症精神病患占各类精神疾病患者人数的16%。临床上一般表现为各种综合征，患者的认知、情感、意志、动作行为等心理活动均可出现持久的明显的异常。一般情况下患者意识清晰，心智也基本无异于常人，但是一些患者在发病时认知能力会出现障碍。患病期多数较长，反复无常，甚至病情恶化，有的最终表现为神经衰退和精神残疾，也有的患者在经过积极有效的治疗后基本恢复了健康，甚至痊愈。它是尚未明确病因的精神疾病，当前普遍认为个人心理素质问题和外界环境可能与内在生物学机制共同诱发该病。

根据WHO和世界银行、哈佛大学对全球疾病负担的调查，采用“残疾调整生存年”(DisabilityAdjustedLifeYear，DALY)这一新指标，来衡量某种疾病造成的负担，指出神经精神疾病在DALY中所占的比例近20年来有明显上升。如1990年为10.5%，1998年为11.5%，推算2020年将上升到14.5%。临床研究显示，精神分裂症的发病率呈逐年上升趋势，该病一方面影响患者的生活质量，同时给家庭和社会造成巨大的负担，得到了卫生部门和社会各界的高度重视。

常用的治疗精神病的方法有环境心理的治疗和药物治疗。环境、心理治疗和对精神病患者的动作行为、认知、情感、意志等心理活动的康复尤为重要。抗精神病药物作为治疗精神疾病的常规手段之一。非典型抗精神病药物，又称第二代抗精神病药物，作为治疗精神病的一线药物，包括齐拉西酮、奥氮平、利培酮、氯氮平、喹硫平等。该类药中绝大多数药物副反应小，具有拮抗中枢5—羟色胺2A受体的作用，也是多巴胺受体阻断剂。已有研究表明盐酸齐拉西酮具有良好的安全性和耐受性。

1.2 盐酸齐拉西酮的概述

1.2.1盐酸齐拉西酮性质及临床应用

盐酸齐拉西酮(ziprasidone hydrochloride)是亲脂性较高，溶解性较低的药物，化学名称：5-(2-(4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1,3-二-2(1H)-吲哚-2-酮 盐酸一水合物。分子式：C21H21ClN4OS·HCl·H2O 。物品性状：白色至淡橙红色粉末，熔点大于300℃，易溶于甲醇，不溶于水、二氯甲烷和无水乙醇。 齐拉西酮是一种新型的非典型广谱抗精神病药，结构式见图1-1.由美国Pfizer公司开发研制,该药口服制剂和肌内注射剂分别于1998年和2000年9月先后在瑞典上市, 2001年2月FDA批准其胶囊剂在美国上市,推荐为一线抗精神病药物。和其他非典型抗精神病药如利培酮、奥氮平、奎硫平等相比,其与5-羟色胺2A受体(5-HT2A)的亲和力特别强,且与多巴胺-2受体(D2)的亲和力亦高于奥氮平、奎硫平以及氯氮平,但低于氟哌啶醇;与5-HT2A受体的亲和力是D2受体亲和力的11倍。此外,齐拉西酮还是5-羟色胺1D受体(5-HT1D)和5-羟色胺2C受体(5-HT2C)的拮抗剂、5-羟色胺1A受体(5-HT1A)的激动剂,它对组胺H1受体及肾上腺素A1受体有适度的亲和力,与多巴胺-1受体(D1)和肾上腺素A2受体的亲和力较弱,几乎不与M1受体结合。与利培酮、奥氮平、奎硫平等相比,齐拉西酮对急性或慢性、初发或复发的精神分裂症疗效较好或相当,在减少不良反应方面尤其是锥体外系反应及最新发现的糖尿病副反应方面有明显的优势,具有良好的耐受性。

目前盐酸齐拉西酮上市剂型有注射剂、胶囊和片剂几种剂型，患者可根据自身的病情来选择相应的剂型来使用治疗。齐拉西酮注射剂主要适用于有急性激越症状的精神分裂症患者和口服不便的患者，但是尚未有试验证明盐酸齐拉西酮的长期肌肉注射的疗效和安全性。片剂和胶囊剂用于治疗短期或长期精神分裂症患者。其口服吸收快，分布广泛，年龄、性别和种族不会影响齐拉西酮的药代动力学，因此无需因为年龄、性别和种族而调整剂量。其与食物同食时，尤其当食物中含有大量的脂肪，其口服生物利用度会显著提高。

图1-1盐酸齐拉西酮结构式

Fig.1-1 The structure of ziprasidone hydrochloride

1.2.2 盐酸齐拉西酮的药理作用

齐拉西酮临床上用于治疗精神分裂症、双向情感障碍躁狂发作和精神分裂症患者的急性期激越症状。与典型抗精神病药物不同，研究表明它是通过对D2、5-羟色胺( 5- HT_2A、5- HT_2c 和5- HT_1A )受体的拮抗来产生影响的。由于其对5-HT_2A受体的亲和性亲和性较高，使得锥外体系反应ESP发生的几率大大降低。此外，齐拉西酮对α1肾上腺素能受体也具有较高的亲和力，对H1组胺受体则具有微弱亲和力，对M胆碱受体无亲和力。齐拉西酮通过作用于前额叶，而前来阻断5-HT₂受体，解除其对DA的抑制，使前额叶DA恢复正常，从而治疗精神分裂症的阴性症状。与此同时，通过阻断5-HT_1A受体的作用来降低对运动系统的副反应；对H1组胺受体阻断作用有镇静和增强食欲的作用。

1.2.3盐酸齐拉西酮的药代动力学研究

齐拉西酮口服后在胃肠道中吸收，其口服后吸收良好,分布广泛,消除半衰期(t_1/2)为6.6 h,达峰时间(Tmax)6-8 h,血药浓度l-3 d达稳态, 血清蛋白结合率gt; 99 %,表观分布容积1.5 L•kg^-1, 剂量在80-160 mg•d^-1范围内, 血药浓度水平与剂量呈线性关系。生物利用度为30%,与食物同服时,生物利用度比空腹时增加l倍。盐酸齐拉西酮主要在肝脏代谢, 生成4种代谢产物,其中只有代谢物S 甲基-氢-齐拉西酮具有生物活性。盐酸齐拉西酮主要以代谢物的形式被排出体外, l%-4%以原形经尿和粪便排出体外。

齐拉西酮在体内主要通过肝脏消除，共有M1-M12条代谢途径，血浆清除率为7.5mL·min^-1。本品主要以代谢物的形式排出体外，仅有1%-4%以原形式经尿和粪便排出体外。

1.3自微乳的临床应用

注射给药是一种吸收速度最快的给药方式,由于难溶性药物难溶于水和注射体积的限制,难以使药物对疾病有好的治疗效果,全球大概有 40%-70% 的新的化学实体由于水溶性差而导致生物利用度低。对于这些化学实体而言, 吸收的限速步骤是在胃肠道内的溶出。20世纪70年代，科研工作者们应用自微乳释药系统，以提高难溶性药物的溶出速率和生物利用度。自微乳化药物传递系统是由表面活性剂、油相、助表面活性剂有时还含有促过饱和物质等形成的固体或液体释药体系。该系统可以在胃肠道内或轻微搅拌（37 ℃）下自发形成水包油型微乳（粒径 ≤ 100 nm）。自微乳属于Pouton 提出的脂质制剂分类系统（LFCS）中的 III 类。III类中有 IIIA 和 IIIB 两种，其中 IIIB 类处方的水溶性是主导 。自微乳将难溶性药物包裹于 o/w 型微乳中，增加药物的溶解性，提高溶出速率，增强药物的吸收。

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