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摘 要

本实验目的是研究盐酸奥昔布宁渗透泵片比格犬内的药代动力学，定量研究药物在比格犬体内的吸收、分布、代谢和排泄规律，检测血药浓度随时间变化的规律并进行记录和总结。方法：首先建立高效液相色谱法测定血药浓度的方法学，然后验证此方法的专属性、精密度、线性、萃取回收率以及方法回收率，通过对照自制组和参照组的结果用于血药浓度的分析。实验结果表明，自制组和参照组在5-24 h内血药浓度波动较小，两者的AUC较为接近，生物利用度结果相似，药代动力学参数之间没有显著差异。

关键词：盐酸奥昔布宁 高效液相色谱法 血药浓度

Study on dynamics of pump tablets in beagle dogs pharmacokinetic penetration oxypurinol Bunin hydrochloride

Abstract

The objective of this experiment is of oxybutynin hydrochloride osmotic pump tablets in beagle dogs pharmacokinetics. A quantitative study of the drug in beagle dogs in vivo absorption, distribution, metabolism and excretion, the detection of blood concentration changes with time changes and recorded and analyzed. Method: first, construct the high performance liquid chromatography (HPLC) methodology to assay the blood drug concentration, and then verify the method specificity, precision, linearity, extraction recovery rate and recovery rate, through the control of the self-made group and reference group results for analysis of blood drug concentration. Experimental results show that the self-made group and reference group within 5-24 h blood concentration fluctuation is smaller, the AUC of the two is close to, the bioavailability is similar to the results, the pharmacokinetic parameters between no significant difference.

Key Words: Oxybutynin Hydrochloride; HPLC; Blood concentration

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 前言 1

1.2 盐酸奥昔布宁 1

1.2.1 盐酸奥昔布宁的理化性质 1

1.2.2 盐酸奥昔布宁的作用机制 2

1.2.3 盐酸奥昔布宁的药代动力学 2

1.3 微孔渗透泵给药系统 3

1.3.1渗透泵剂型的发展史 3

1.3.2 微孔渗透泵给药系统的基本类型 5

1.3.3 微孔渗透泵给药系统的释药机制和影响因素 5

1.3.4 微孔渗透泵给药系统的发展前景 6

第二章 盐酸奥昔布宁药代动力学实验设计 8

2.1 仪器与试药 8

2.1.1 仪器 8

2.1.2 试药 8

2.2 实验设计 8

2.2.1 色谱条件 8

2.2.2 血浆样品的处理 8

2.2.3 对照品溶液的配置 9

2.2.4 专属性实验 9

2.2.5 标准曲线的建立 9

2.2.6 精密度的测定 9

2.2.7 回收率的测定 9

2.2.8 Beagle犬体内药代动力学研究 10

第三章 盐酸奥昔布宁药代动力学实验结果 11

3.1方法专属性研究 11

3.2 标准曲线方程的建立 12

3.3 精密度测定 12

3.4 回收率测定 13

3.5 Beagle犬体内药代动力学实验结果 14

第四章 结论与展望 15

4.1 结论 15

4.2 展望 15

参考文献 17

致 谢 19

第一章 文献综述

1.1 前言

盐酸奥昔布宁是一种主要作用于副交感神经系统的药物。具有很强的平滑肌解痉作用，较强的镇痛作用，抗胆碱能作用及局部麻醉作用。一般是用于治疗尿急、尿频、尿失禁、夜间遗尿等疾病。对膀胱炎、尿道炎及复发性的尿道感染所引起的尿频症状最为适合。对治疗小儿遗尿也有较好的疗效。产生尿频、尿急等病症的原因有很多，包括神经精神因素，病后体虚，寄生虫病等。配合药物治疗时采用消炎解痉、止痛、镇静、碱化尿液和利尿等方法。盐酸奥昔布宁已经成为第三代治疗尿失禁药物中的首选药物，在欧洲29个国家广泛使用，有一个很好的疗效。但是口服由于其抗乙酰胆碱的作用，使得毒副作用明显，现在已经研发出其透皮贴剂，并成功上市。现在口服渗透泵给药系统发展迅速，所以渗透泵控释片也是其一个非常有前景的研究方向。

1.2 盐酸奥昔布宁

1.2.1 盐酸奥昔布宁的理化性质

盐酸奥昔布宁，化学名：α-环己基-α-羟基-苯乙酸-4-二乙氨基-2-丁炔酯盐酸盐，英文名：oxybutynin chloride，中文别名：尿多灵，羟丁宁。分子式为 C₂₂H₃₁NO₃·HCl。盐酸奥昔布宁为白色粉末，易溶于水和酸，不溶于碱，是一个具有手性碳原子的消旋体混合物^[1]。

图1-1：盐酸奥昔布宁的化学结构

Fig1-1 The chemical structure of oxybutynin chloride

1.2.2 盐酸奥昔布宁的作用机制

盐酸奥昔布宁通常是一个消旋体混合物，临床前体外组织和体内活性研究证实，左旋奥昔布宁抗胆碱活性为右旋体的10～100倍，但其松弛平滑肌活性无立体选择性。奥昔布宁在体内经肝脏代谢，主要代谢产物为 N一去乙基奥昔布宁( DEO)和奥昔布宁N氧化物。N一去乙基奥昔布宁与奥昔布宁在体内均产生抗胆碱活性。体外评价OXY与DEO药理活性实验发现，OXY松弛平滑肌作用强于DEO，而DEO与腮腺组织受体的结合能力高于与膀胱平滑肌受体的结合能力。盐酸奥昔布宁具有抗胆碱、抗平滑肌痉挛、局部麻醉和镇痛作用^[2]，对心血管系统和中枢系统的影响很小，其特点是增加膀胱容量以及每次排尿量，减少不自主的膀胱收缩，延长两次排尿相隔时间。临床适应症有各种尿急、尿频、尿失禁、尿遗症等，对膀胱炎、尿道炎及复发性的尿道感染所引起的尿频症状最为适合^[3]。盐酸奥昔布宁是一种乙酰胆碱竞争性拮抗剂，可以作用于毒蕈碱受体（M受体），引起逼尿肌的收缩^[4] 。所以盐酸奥昔布宁通过阻断乙酰胆碱与M受体的结合而抑制逼尿肌的不自主收缩，从而降低膀胱的收缩性，而产生抑制膀胱过度活动的作用。奥昔布宁能抑制电刺激麻醉猫的盆神经外周端引起的膀胱收缩和膀胱自发的节律性收缩，其效能是阿托品的0.5倍。奥昔布宁依赖性地增加膀胱容量、充盈压和排尿压力阈值，缓解去脑狗逼尿肌不稳定和反射亢进所致的症状，对人膀胱也有类似作用。口服给药可增加神经性膀胱患者和上运动神经元失调患者的膀胱容积，减少尿失禁患者的尿频，尿急和排尿次数。奥昔布宁还具有局麻和镇痛作用。0.02%时对兔角膜产生麻醉作用，其效能约为利多卡因的2倍，其镇痛作用独立于抗胆碱作用，不产生耐受性，无戒断症状，能缓解病人的尿痛症状，有利于临床治疗。

1.2.3 盐酸奥昔布宁的药代动力学

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