论文总字数：11128字

摘 要

本实验采用溶液-搅拌法制备替米沙坦-磺丁基-β-环糊精包合物(TMS- SBE -β-CD)，以替米沙坦(TMS)的包封率(ER)为考察指标，通过单因素考察，确定最佳制备工艺条件为：反应温度50°C，反应时间7h，甲醇水溶液(溶媒，%，v/v)为60%，SBE-β-CD水溶液浓度(%，v/v)15%，pH值为10，TMS与SBE-β-CD投料摩尔比为1:2。通过红外光谱法(FTIR)，差示扫描量热法(DSC)，粉末X衍射法(XRPD)进行鉴定，证明TMS与SBE-β-CD已形成包合物。

关键词：替米沙坦 磺丁基-β-环糊精 包合物

ABSTRACT

In this paper, inclusion complex of Telmisartan (TMS) was prepared by aqueous solution-stirring method. Embedding ratio was used as a standard of test, and the formulation was optimized by single factor exploration. As a result, the pharmaceutical formulation was obtained as follow: 50°C temperature, 7 h reaction time, 60% (v/v) concentration of aqueous ethanol solution (dissolution media), 15% (w/v) concentration of aqueous SBE-β-CD solution, pH 10 and of 1:2 TMS-to-SBE-β-CD feed ratio.

The inclusion complex was characterized by Fourier transform infrared (FTIR) spectroscopy, X-ray powder diffraction (XRPD), and differential scanning calorimetry (DSC).

Key Words: Telmisartan; sulfobutyl ether-cyclodextrin; Inclusion complex.

目 录

摘要 1

ABSTRACT 2

第一章 文献综述 1

1.1 前言 1

1.2 替米沙坦的理化性质 1

1.3 替米沙坦的药理作用^[1,3] 2

1.4 环糊精包合技术研究进展 2

1.4.1包合材料 2

1.4.2包和物的制备方法 3

第二章 实验部分 4

2. 1 实验试剂与仪器 4

2. 1.1 实验试剂 4

2.1.2 实验仪器 4

2.2 实验方法 4

2.2.1替米沙坦-磺丁基-β-环糊精包合物的制备方法 4

2.2.2替米沙坦包合物评价指标的确定及其测定方法 5

2.2.3最佳投料比的确定 5

2.2.4包合物制备影响因素的考察 5

2.2.5包合物的鉴定 9

2.2.6 溶解度的测定 9

第三章 实验结果 11

3.1包合物的表征 11

3.1.1FTIR 11

3.1.2DSC 12

3.1.3XRPD 13

3.1.4相溶解度曲线 13

3.1.5溶解度 14

第四章 讨论 15

4.1 包合条件的优化 15

4.2 包合物的鉴定 15

参考文献 16

致 谢 17

第一章 文献综述

1.1 前言

高血压为临床心血管科的一种常见病，随着人类生活水平提高和社会竞争力增大，其发病率呈逐年上升趋势。据有关数据统计，原发高血压患病人数约占90%以上，我国每年大约会新增350万患者，目前国内有2亿左右的高血压患者。患者的血压水平若未能得到有效控制，将会造成严重的器官实质性损伤如肾衰竭、心衰竭等，长期高血水平也在一定程度上增加了心脑血管疾病如脑出血的危险性，给患者的生命健康带来巨大的隐患。目前，还没有出现原发性高血压完全治愈的方法，临床上多服用药物加以控制。 最近临床上有大量试验表明，替米沙坦治疗原发性高血压的效果较好。^[1]

环糊精（Cyclodextrin，简称CD）是一种水溶性、非还原性、不易被酸水解的白色晶体，无毒，可食用，具有多孔性，它是由环糊精糖基转移酶作用于淀粉或直链环糊精而形成的一类环状低聚糖。常见的环糊精是由6个、7个或8个葡萄糖单元以1，4-糖苷键结合而成的α-CD、β-CD以及γ-CD3种。环糊精分子内的手性空腔具有不对称诱导、选择结合和催化某些有机反应的特性，可以作为受体借助分子间相互作用制备包合物，以改变这些化合物的物理化学性质，因此，环糊精包合物已广泛应用于制药、分析化学、环保、有机合成、食品等诸多领域。^[2]

因此本课题选择将替米沙坦制备成环糊精包合物,克服其口服吸收迟缓、生物利用度低的缺点，为其临床应用奠定研究基础。现分别就替米沙坦和环糊精包合物的研究现状作一综述。

1.2. 替米沙坦的理化性质

本药在ARBs分类中属二苯四咪唑类。目前本类药结构中均有苯丙咪唑环,因各药咪唑环的修饰基团不同,理化特性亦不同。替米沙坦具有异芳香基团修饰,故脂溶性较强, 组织的穿透性好,与AT1受体亲和力高,ARBs是一类较安全的药物，在众多不同条件的研究中均证实其不良反应与安慰剂相仿,患者对其依从性较好,但其中大多药物的降压强度不够理想, 现发现替米沙坦是降压效果较好的一个,且持续时间长,降压平稳,可降低血压的晨峰,减少心血管事件。另外它可激活过氧化物增殖体活化受体(PPARγ),对糖、脂代谢产生有利作用。^[3]

1.3.替米沙坦的临床药理作用

替米沙坦为选择性血管紧张素II受体拮抗剂，它可选择性地阻断血管紧张素II与许多组织中ATl受体结合，阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌。替米沙坦对ATl比对AT2亲合力高3000倍，且不抑制血管紧张素转化酶，因此不影响对缓激肽的反应，也不与其它激素受体和重要心血管调节的子通道结合或产生阻断作用。^[3]

高血压患者常合并糖脂代谢紊乱，过氧化物酶体增殖物激活受体γ是一种核激素受体，可提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。替米沙坦除阻断AT1受体外，还对过氧化物酶体增殖物激活受体γ具有激动作用，调控高血压状态下血管内皮增生反应，保护血 管内皮，延缓或逆转血管重构，对预防高血压患者糖代谢紊乱和心脑血管疾病具有重要意义。

替米沙坦属于沙坦类降压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）拮抗剂。替米沙坦对AT2受体无亲和力，仅特异性阻断AT1受体，通过舒张血管平滑肌而起到降压效果。替米沙坦对AT2受体、血管紧张素转换酶Ⅱ均无作用，因此可避免血管紧张素和血管紧张素转换酶逃逸现象，不抑制缓激肽降解，因此咳嗽、血管充血等不良反应较轻微。替米沙坦具有较强的脂溶性，组织穿透性好，口服后1-4h即可起效，半衰期为18-24h，降压效果可维持35h左右。清晨顿服即可有效控制24h血压，患者服药依从性较好，尤其对清晨血压的控制效果较好。由于替米沙坦在体内主要通过胆汁分泌排泄，因此肝功能障碍、胆道阻塞疾病患者应慎用。^[4]

1.4. 环糊精包合技术研究进展

在制备技术研究中对影响包合效果各因素的考核多注重于包合物的产率及客体含量上,而对各因素在包合过程中对客体进入主体的方式、速度、客体在主体中的存在状态及各存在状态的相对比例等研究尚未展开,而文献报道制备方法不同获得的包合物的晶型有很大区别,溶出度差异也大,而药物的多晶现象又是导致药品质量与临床疗效有较大差异的原因之一。另外由于各影响因素之间对包合效果作用大小的研究不多,影响制备工艺条件筛选中主要因素的确定;有机溶媒虽有助于包合作用进行,但应注意其在最终产品中有无残留,以免产生不良效果,增加药物的副作用;包合物能否自动化生产制约其应用,引人其他领域的新设备或进行专用设备的设计制作已日显必要,随着现有技术、方法、设备等在包合物中的应用比较研究的深入及克服β-CD缺陷的p-CD衍生物及其它CD、新技术、新方法、新设备的引入,包合物的制备、检验技术将日趋完善、包合物的应用也将更广泛。^[5]

1.4.1 包合材料

环糊精（cyclodextrin, CD）是一族葡萄糖以α-(1,4)-苷键结合的环状寡糖。环糊精是一种有用的分子螯合剂。环糊精和穴状配体,cyclophancs(环状格孚),spherands(球形大环)等一样,有笼型的超分子结构。这些拥有超分子结构的化合物能在不以交互形式存在的分子,离子或激进分子中实现分子内的互相作用。这些反应的主要形式是“主-客”形式,同上述超分子结构物相比,环糊精是最重要的一种,因为它包含的化合物有一种使使用它们原料性质产生显著改变的能力。因此有分子配位现象的环糊精在工业产品,技术和分析方法上有很广泛的运用。环糊精上可以忽略细胞毒素反应在诸如地毯运送,食物香味,化妆品,包装,纺织品,分离处理,环境保护,发酵和催化作用等应用上是一个重要的属性。^[6]

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