论文总字数：17999字

摘 要

目的：建立加校正因子的主成分自身对照法测定右美沙芬原料药中杂质C的含量。方法：采用C₁₈柱（4.6 mm × 250 mm,5 μm）,以[多库酯钠硝酸铵溶液（3.11 g多库酯钠和0.56 g硝酸铵溶于400 mL水中)-乙腈（400:600）（冰醋酸调pH至2.0）]为流动相，流速为1.0 mL▪min^-1，柱温为30℃，检测波长为280 nm，测定杂质C相对于右美沙芬的相对出峰时间及校正因子，并计算其含量。结果：杂质C在0.1302～3.2538 μg▪mL^-1，右美沙芬浓度在0.8239～20.5987 μg▪mL^-1内，峰面积与浓度呈线性关系；杂质C相对于右美沙芬的相对保留时间为0.8，校正因子为0.21。结论：本方法专属性强，结果准确可靠，无需提供杂质对照品，能够准确测定右美沙芬原料药中杂质C的含量。

关键词:右美沙芬；杂质C；校正因子

Determine of compound dextromethorphan sustained release morphine tablets impurities C content by adding the correction factor principal component selfcontrol law

Abstract

Abstract Objective: To establish self-control method to measure C impurity inside dextromethorphan sustained release tablet which contain the main composition of correction factor. Method: On condition of using C18 (4.6 mm × 250 mm, 5 μm) as column，take [ Docusate sodium ammonium nitrate solution(3.11 g Docusate sodium and 0.56 g ammonium nitrate dissolved in 400 mL water) – acetonitrile (400:600) (acetic acid adjusted to pH 2) ] as the mobile phase velocity, flow rate: 1.0 mL▪min^-1, column temperature: 30℃, detection wavelength: 280 nm, to measure the peak time and correction factor of dextromethorphan sustained release tablet relative to C impurity, and calculate its content. Determination of impurity C relative dextromethorphan and correction factor relative to the peak time, and calculate its content. Results: The Concentration of C impurity is between 0.1302～3.2538 μg▪mL^-1，The Concentration of dextromethorphan is 0.8239～20.5987 μg▪mL^-1，Peak area and concentration showed in a good linear relationship. The relative retention time of impurity C to dextromethorphan is 0.8. The correction factor f is 0.21. Conclusion: The method is specific, accurate and reliable, without the need to provide the content of impurity reference, we can measure the content of impurity C accurately in compound dextromethorphan Sustained Release Tablets.

Keywords: dextromethorphan; impurity C; correction factor

目 录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 绪论 1

1.1.1 右美沙芬概述 1

1.1.2 右美沙芬剂型 1

1.1.3 右美沙芬的合成工艺 2

1.2 药物的杂质检查 2

1.2.1 药物进行杂质检查的重要性 2

1.2.2 杂质的检查方法 3

1.2.2.1 药物中一般杂质的检查 3

1.2.2.2 药物中特殊杂质的检查 3

1.3 高效液相色谱法 4

1.3.1 HPLC在有关物质检查中的优缺点 4

1.3.2 HPLC检测杂质的方法 4

1.3.3 HPLC检测杂质方法的适用性 4

1.4 加校正因子的主成分自身对照法 5

1.4.1 加校正因子的主成分自身对照法的概念 5

1.4.2 加校正因子的主成分自身对照法的优缺点 5

1.4.3 加校正因子的主成分自身对照法的处理方法 6

1.5 结语 6

第二章 实验部分 8

2.1 实验试剂 8

2.2 实验仪器 9

2.3 实验步骤 9

2.3.1 色谱条件 9

2.3.2 供试品溶液的配制 9

2.3.3 分析方法的验证 10

2.3.3.1 专属性试验 10

2.3.3.2 精密度试验 10

2.3.3.3 溶液稳定性试验 10

2.3.3.4 检测限和定量限 11

2.3.3.5 回收率试验 11

2.3.3.6 线性试验 11

2.3.4 杂质C校正因子的确定 12

2.3.5 样品测定 12

第三章 实验结果与分析 13

3.1方法学验证结果 13

3.1.1 专属性试验结果 13

3.1.2 精密度试验结果 14

3.1.3 溶液稳定性试验结果 15

3.1.4 检测限和定量限试验结果 15

3.1.5 回收率试验结果 16

3.1.6 线性试验结果 16

3.2 杂质C校正因子 19

3.3 样品测定的结果 19

第四章 结论与展望 17

4.1 结论 17

4.2 展望 17

参考文献 18

致谢 19

第一章 文献综述

1.1 绪论

1.1.1 右美沙芬概述

右美沙芬是吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，此药物的别称又叫做右甲吗喃、美沙芬，是一种通过抑制咳嗽中枢从而发挥其镇咳疗效的药物。它被大量用在临床镇咳治疗是因为它的非麻醉性中枢性镇咳作用。右美沙芬最早由罗氏(Roche)公司开发，1956年被美国FDA列为非处方药，一般被看作是一种无麻醉性、无耐药性、高效、安全的中枢性镇咳药。我国在90年代初的时候开始生产右美沙芬片剂，并投放市场。

因为右美沙芬滥用事例频发，一些感冒药中右美沙芬这一成分大剂量使用，可以使人产生精神混乱，呼吸抑制和共济失调等症状，美国毒品管制局已要求卫生与公众服务部对右美沙芬做医学和科学的评估。美国消费者保健产品协会觉得，右美沙芬是一种有效、安全的成分。但是该组织也呼吁进行立法，严禁向18岁以下人群销售包含右美沙芬的药物。因为假若大剂量服用含有右美沙芬的药物，也许会使服用者产生大脑伤害、失去意识及心律不齐等不良反应。

1.1.2 右美沙芬剂型

目前，右美沙芬有很多不同的剂型，临床上多应用它的氢溴酸盐。右美沙芬与对乙酰氨基酚等解热镇痛药，氯苯那敏、苯海拉明等抗组胺药，麻黄碱、氨茶碱等平喘药，去氧肾上腺素、伪麻黄碱等抗鼻塞药，氯化铵、愈创木酚甘油醚及其他药物处方，可制成复方制剂产品。右美沙芬被罗氏公司开发上市以后，很多国家药典相继收载，右美沙芬制剂产品的研发上市日趋升温，新的右美沙芬制剂产品以及其复方制剂不断上市和用于临床。剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、滴剂、注射剂、糖浆剂、粉针剂、咀嚼制剂等，国内已有很多企业生产。

1.1.3 右美沙芬的合成工艺

70年代，湖南医药工业研究所主要使用HENECHA^[1]途径，该途径是采用了PICTET-SPRONLER反应制备异喹啉，方法相当简捷，但收率低，只有30%，且最大的缺点是不可避免地产生了成瘾性较强的左旋体左吗喃，这也是当时国内生产上的一大难题。

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