论文总字数：23215字

摘 要

本文对喜树碱(CPT)、聚乙二醇(PEG)和聚乙二醇化喜树碱(结合物)的无定形化过程进行了分子动力学模拟，以便揭示PEG分子量对无定形CPT的结构和稳定性的影响。将柔性PEG链引入CPT后将使得结合物具有一定的柔性，从而表现出卷曲和缠结的分子结构。热力学和动力学分析显示聚乙二醇化可提高无定形CPT的稳定性。且两个结合物(CPT共价结合在分子量为3000和4000的PEG上)相比于其他体系具有更高的稳定性，这支持了已有的实验结果。这种现象主要归因于熵效应和动力学因素的协同作用。

关键词：喜树碱 聚乙二醇化 无定形固体 稳定性 分子动力学模拟

Molecular Dynamic Simulation Study on the Amorphization Processes of PEGylated Camptothecin

Abstract

Molecular dynamics simulations are performed on the glass transition processes of camptothecin (CPT), poly(ethylene glycol) (PEG) and PEGylated CPTs (conjugates) to reveal the effects of PEG molecular weight on the structure and stability of amorphous CPT. The introducing of flexible PEG chains into CPT will make the conjugates have some degree of flexibility, and thus exhibit as curled and entangled molecular structures. Thermodynamic and kinetic analyses reveal that the stability of amorphous CPT can be enhanced after PEGylation. Additionally, two conjugates (CPT convalently bound to PEG with molecular weight of 3000 and 4000) have relatively higher stability than others, which supports the available experimental results. It can be ascribed to the cooperative effect of thermodynamic and kinetic factors.

Key Words: Camptothecin; PEGylation; Amorphous solid; Stability; Molecular dynamic simulation

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 喜树碱 1

1.2 聚乙二醇 1

1.3 无定形化过程 2

1.4 课题的研究意义及前人的研究现状 2

第二章 计算方法 4

2.1 分子动力学模拟简介 4

2.2 本文的计算细节 4

第三章 结果与讨论 7

3.1 无定形态的形成 7

3.2 无定形态的热力学性质 12

3.3 无定形态的动力学性质 15

第四章 结论 16

参考文献 17

致 谢 22

第一章 绪论

1.1 喜树碱

喜树碱(Camptothecin, CPT)^[1-3]，是一种细胞毒性喹啉类生物碱。喜树碱的临床试验表明其对胃肠道肿瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等多种恶性肿瘤有效。但其体内半衰期很短，约1.5 h。研究表明，喜树碱中的内酯环及20-羟基是活性必需的，而喜树碱的内酯环在人血清中迅速开环(约11 min)，其开环产物的活性仅为喜树碱的1/10，且副作用增大。另外喜树碱的水溶性很小，这也影响了它在临床上的使用。

喜树碱和人血清白蛋白(Human serum albumin, HSA)有亲和力，特别是和喜树碱的羧酸构造。含有内酯环的CPT的平面结构被认为是在拓扑异构酶抑制和癌症治疗的最重要的因素之一。然而，CPT迄今尚未被成功使用于癌症治疗，因为它不溶于水，存在不利的药物反应(毒性、骨髓抑制、腹泻和出血性膀胱炎)，并且内酯环不稳定。研究已经证明，内酯环对于生物活性羧酸酯在生理条件(pH=7.4，37 ℃)下是易水解的，并能够结合HSA，降低有效CPT的浓度，减少人血清蛋白和药物间的相互作用，进而改进药物的活性。

1.2 聚乙二醇

聚乙二醇(Polyethylene glycol, PEG)是一种pH中性、无毒、水溶性较高的亲水聚合物，其重复单元为氧乙烯基，末端为两个羟基，呈线性或支化链状结构。PEG聚合物是迄今为止已知聚合物中蛋白和细胞吸收水平最低的聚合物。聚乙二醇溶于水、甲醇、苯和二氯甲烷，不溶于乙醚和正己烷。它与疏水性分子结合后的产物可用作非离子表面活性剂。聚乙二醇可以用于修饰药物蛋白，以保护药物分子延长其作用半衰期。

聚乙二醇是中性、无毒且具有独特理化性质和良好生物相溶性的高分子聚合物，也是经FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。聚乙二醇具有高度的亲水性，在水溶液中有较大的水动力学体积，并且没有免疫原性。

此外，随着分子量的提高，聚乙二醇的水溶性、蒸汽压、吸水性和有机溶剂的溶解度等相应下降，而凝固点、相对密度、闪点和黏度则相应提高。对热稳定，与许多化学品不起作用，且不水解。

所谓聚乙二醇化(PEG化)^[4-8]，是现今许多制药和生物技术应用中生物大分子(蛋白质、多肽、抗体片段和寡核苷酸)以及药物表面修饰的前沿研究方法。聚乙二醇化的优点很多，主要包含：提高药物的生物利用率和血液循环半衰期、优良的药代动力学、免疫原性的降低以及给药频率的降低。

1.3 无定形化过程

无定形是指一些非完全晶体无定形区(非晶区)的结构或者一些无定形固体(非晶体)的构成方式。很多可以构成晶体的物质都存在无定形态，反应活性也一般大于同物质的晶体。无定形区是由因构象复杂而未能结晶的分子和由于分子量的差异而被排斥于微晶之外的分子以及束缚分子等组成。分子链平行有序排列的为结晶区，松弛不规则聚集的为无定形区。

无定形固体又称无定形体或玻璃体。其内部原子或分子的排列无周期性，如同液体那样杂乱无章地分布，可看作过冷液体，如玻璃、松香、明胶等。非晶态固体有如下通性：宏观性质具有均匀性，这种均匀性来源于原子无序分布的统计性规律；物理性质一般不随测定方向而变，称为各向同性；不能自发地形成多面体外形；无固定的熔点；由于无周期性结构，不能对X射线产生衍射效应。

1.4 课题的研究意义及前人的研究现状

请支付后下载全文，论文总字数：23215字