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摘 要

盐酸决奈达隆(DRO)是一种新型的抗心律失常药物，适用于阵发性或持续性心房颤动(AF)或心房扑动(AFL)患者。但其水溶性较差，溶解度低，导致生物利用度低。本实验通过溶液-搅拌法制备了盐酸决奈达隆的羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合物，以DRO的溶解度为考察指标，通过单因素考察，确定最佳制备工艺条件为：反应温度50°C，反应时间7h，乙醇水溶液(溶媒，%，v/v)为20%，HP-β-CD水溶液浓度(%，v/v)5%，DRO与HP-β-CD投料摩尔比为1:2。并用差示扫描量热法（DSC）、红外光谱法（FTIR）、X-射线衍射法（XRPD）对包合物进行了表征，证明了包合物的形成。相溶解度曲线计算得包合物Kc=2419.4，相溶解度曲线为典型的 AL型，表明 DRO 与 SBE-β-CD 形成 1:1 包合物，证明DRO-HP-β-CD包合物具有较好的稳定性。盐酸决奈达隆的原料药溶解度只有0.64mg/ml，而测得DRO-HP-β-CD包合物溶解度为112 mg/ml，为原料药的175倍。研究结果表明，DRO与HP-β-CD形成包合物可有效提高其溶解度。

关键词：盐酸决奈达隆 羟丙基-β-环糊精 包合物 溶解度 表征

ABSTRACT

Dronedarone hydrochloride (DRO) is a new anti-arrhythmic drug, applies to paroxysmal or persistent atrial fibrillation or atrial flutter patients. DRO poor solubility in water, low solubility, high drug costs. In this study, hydroxypropyl-β-Cyclodextrin molecules, dronedarone hydrochloride were prepared by solution-stirring clathrates. DRO solubility index, through a single factor, determine the optimum preparation conditions: temperature 50 ° c, the response time 7h, ethanol-water solution (solvent,%,v/v) as the concentration of aqueous solution of 20%,HP--β-CD (%,v/v), 5%,DRO and HP-β-CD input Mole ratio of 1:2. Using differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (FTIR), x-ray diffraction (XRPD) of the inclusion complexes were characterized, proved the formation of inclusion complexes. Phase solubility calculated clathrate Kc=2419.4M-1, phase-solubility curve typical of AL-, indicating that DRO and the formation of 1:1 HP-β-CD inclusion complex, show that DRO-HP-β-CD inclusion complex with better stability. Dronedarone drug substance solubility only 0.64mg/ml hydrochloride, and measured DRO-HP-112 mg/mL solubility of β-CD inclusion complex, was 175 times times the API. Research data show that DRO HP-β-CD form clathrates can effectively improve their solubility.

Keywords: Dronedarone hydrochloride;HP-β-CD;Inclusion complexation; Dissolution;physicochemical characterization.

目录

摘要 Ⅰ

ABSTRACT Ⅱ

第一章 文献综述 1

1.1前言 1

1.2 盐酸决奈达隆概述 1

1.2.1 DRO的物理、化学性质 1

1.2.2 DRO的药理作用 2

1.2.3DRO的临床实验 3

1.3 环糊精包合技术概述 3

1.3.1包合材料 3

1.3.2 包合物的制备方法 5

1.3.3 包合物的鉴别 6

第二章 盐酸决奈达隆包合物的制备及表征 8

2.1 实验材料与仪器 8

2.1.1实验材料 8

2.1.2实验仪器 8

2.2实验方法 9

2.2.1包合物的制备方法 9

2.2.2包封率的测定 9

2.2.3 包合比的确定 9

2.2.4 最佳包合条件的确定 10

2.2.5包合物的表征 10

2.2.6相溶解度曲线的研究 11

2.2.7溶解度测定 11

第三章 实验结果与讨论 12

3.1包封率的测定 12

3.2 包合比的确定 12

3.3最佳包合条件的确定 13

3.3.1最佳温度的确定 13

3.3.2最佳反应时间的确定 13

3.3.3最佳乙醇浓度的确定 14

3.3.4最佳HP-β-CD浓度的确定 14

3.3.5最佳投料比的确定 15

3.4 包合物的表征 15

3.4.1 红外光谱法(FTIR) 15

3.4.2 DSC 17

3.4. 3 X射线衍射(XRPD) 18

3.5相溶解度曲线 18

3.6 溶解度测定 19

第四章 结论与展望 20

4.1结论 20

4.1.1包合物的制备 20

4.1.2最佳包合条件的确定 20

4.1.3 包合物的表征 20

4.1.4 相溶解度曲线 20

4.2展望 21

参考文献 22

致谢 25

第一章 文献综述

1.1前言

在现代药物开发中，合成或通过高通量筛选得到的药物有70%具有分子量大，脂溶性强的特点，属于生物药剂学分类系统（Biopharmaceutical Classification System, BCS)中的Ⅱ类药物^[1]，存在溶解度差的缺陷。多年来，增加BCSⅡ类药物溶解度一直是药学工作者的研究重点。改善药物难溶性的方法有环糊精包合技术，将药物制成固体分散体，或加入表面活性剂等。

盐酸决奈达隆（dronedarone hydrochloride，DRO）是一种新型的抗心律失常药物，由赛诺菲公司研发并于2009年在美国上市。DRO适用于阵发性或持续性心房颤动(AF)或心房扑动(AFL)病人、近期AF/AFL发作以及伴心血管风险因子病人、窦性心律或心律可复律病人^[2]。但盐酸决奈达隆会增加失代偿性的心力衰竭或永久性心房颤动患者的死亡，中风以及心衰风险。

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