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摘 要

本文初始详细地介绍了登革病毒的结构特征，发病机理，预防手段，对其有抑制作用的药品，和未来市场对此类特效药物的广泛需求，最终也尝试了此类药物的前期合成。对合成步骤中的路线进行优化后，找寻到对登革病毒NS2B-NS3蛋白酶有较好的抑制效果的化合物。主要尝试在药物分子上连接不同的取代基，之后从结果中对比化合物活性的不同，从中择出最合适的取代基团，最后通过测定溶解温度、打氢核磁谱来确定产物的结构表征。

关键词：登革病毒 抑制 活性

ABSTRACT

In this paper, the structural characteristics, pathogenesis, prevention measures, drugs with inhibitory effects on the dengue virus, and the extensive market demand for such specific drugs are initially introduced in detail. Finally, the early synthesis of these drugs was also attempted. After optimization of the route in the synthesis step, a compound having a better inhibitory effect on Dengue virus NS2B-NS3 protease was sought. The main attempt is to link different substituents on the drug molecule, and then compare the activity of the compound in the results to select the most suitable substituent group. Finally, the structure characterization of the product is determined by determining the dissolution temperature and hydrogen nuclear magnetic spectrum.

Keywords: Dengue virus Inhibition Activity

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 绪论 1

1.1登革热 1

1.2登革病毒 1

1.3 登革热的致病机制 1

1.3.1DHF/DSS的作用 1

1.3.2抗体依赖增强作用（ADE） 1

1.3.3交叉反应记忆T细胞的应答 2

1.3.4血管渗漏 2

1.4 登革热的干预与治疗 2

1.4.1预防实践 2

1.4.2控制媒介 2

1.4.3治疗手段 2

1.5本文的研究方向 3

第二章 合成路线 4

2.1 路线设计 4

2.2实验仪器和实验试剂 4

2.2.1实验仪器 4

2.2.2实验试剂 5

2.3实验步骤 5

2.3.1 2-乙氧基-6-氟苯腈（DJL-1a）的合成 5

2.3.2 5-乙氧基-2,4-二胺喹唑啉（DJL-2a）的合成 6

2.3.3 2-氟-6-异丙氧基苯腈（DJL-1b）的合成 7

2.3.4 5-异丙氧基-2,4-二胺喹唑啉（DJL-2b）的合成 7

2.3.5 2-氟-6-（2,2,2-三氟乙氧基）苯腈（DJL-1c）的合成 8

2.3.6 5-（2,2,2-三氟乙氧基）-2,4-二胺喹唑啉（DJL-2c）的合成 8

第三章 结果与讨论 10

3.1 DJL-1a的合成工艺优化 10

3.1.1原料投料比对DJL-1a产率的影响 10

3.1.2反应温度对DJL-1a产率的影响 10

3.1.3反应时间对DJL-1a产率的影响 11

3.2 DJL-2a的合成工艺优化 11

3.2.1原料投料比对DJL-2a产率的影响 11

3.2.2反应温度对DJL-2a产率的影响 12

3.2.3反应时间对DJL-2a产率的影响 12

3.3 DJL-1b的合成工艺优化 13

3.3.1原料投料比对DJL-1b产率的影响 13

3.3.2反应温度对DJL-1b产率的影响 13

3.3.3反应时间对DJL-1b产率的影响 14

3.4 DJL-2b的合成工艺优化 14

3.4.1原料投料比对DJL-2b产率的影响 14

3.4.2反应温度对DJL-2b产率的影响 15

3.4.3反应时间对DJL-2b产率的影响 15

3.5 DJL-1c的合成工艺优化 16

3.5.1原料投料比对DJL-1c产率的影响 16

3.5.2反应温度对DJL-1c产率的影响 16

3.5.3反应时间对DJL-1c产率的影响 17

3.6 DJL-2c的合成工艺优化 17

3.6.1原料投料比对DJL-2c产率的影响 17

3.6.2反应温度对DJL-2c产率的影响 18

3.6.3反应时间对DJL-2c产率的影响 18

3.7总结 19

第四章 结语与展望 20

4.1结语 20

4.2展望 20

参考文献 21

致 谢 23

第一章 绪论

1.1登革热

登革热是一种急性传染病，它的传染途径是由伊蚊传播。该病发病速度快，有发热症状，全身组织机构疼痛，常常伴随着乏力与疲倦，还会导致血液中的白细胞和血小板的含量降低。患者在发病后1天至3天内感染最严重。热带与亚热带是此病的高发地带。登革热也有季节性，多发于7-9月。登革热疫情较为严重的地区有东南亚和美洲地区等 ^[1]。据了解，自2016年开始因为感染登革热而死亡的比率虽逐年降低，却仍然值得我们保持较高的警惕心，疫情严重地区的形势仍然十分严峻。目前，许多国家都在积极尝试开发能够预防与治疗登革热的特效药物。

1.2登革病毒

登革病毒属黄病毒科黄病毒属，病毒颗粒呈现球形，直径约50nm^[2]。在致病的过程里病毒中的每一个蛋白都有着各自独到的作用。作为结构蛋白的包膜蛋白（E）由众多氨基酸构成，它不仅为病毒提供吸附作用，更是登革病毒主要的病毒抗原。这便导致了登革病毒又分为4个不同的血清型（DV1-DV4）^[3]，这四种不同血清型加大了疫苗研发的难度。作为一个非结构蛋白，NS1糖蛋白能够轻而易举地进入血液循环中参与病毒的复制，这也是一大难关。NS3作为一个非结构蛋白，它不仅含有618个氨基酸，而且还是参与了病毒复制的关键酶^[4]。所以，本文采用的手段就是通过靶向给药，抑制住NS3的生理活性从而抑制住登革病毒的复制，为清除已入侵的病毒提供便利。

1.3 登革热的致病机制

1.3.1DHF/DSS的作用

DHF/DSS主要发生在携带不同血清型的人群中，其方式主要靠母婴传播。当母亲携带有保护性的免疫抗体时，通过纽带会使得婴儿也被动地带上这一抗体。因为婴儿的微血管渗透性与成人相比较存在着较大的差异，在继发感染期间，婴儿的死亡率会更高。

1.3.2抗体依赖增强作用（ADE）

有现象显示，曾经感染过登革病毒的人群比之常人会有更大的可能性患上重症登革。这是因为二次感染的登革病毒与体内残存的不等量的抗体结合后，再与含有Fc受体的细胞结合，增加了病毒的进入和复制^[5]。

1.3.3交叉反应记忆T细胞的应答

在继发感染期间，由于血清型的特异性差异，记忆T细胞对之前感染病毒的亲和性相比于现行的病毒较高，而缺乏了较高的亲和性导致T细胞对清除这种病毒无能为力。

1.3.4血管渗漏

当人群被登革病毒感染后，通常都会出现出血的情况，更严重的甚至会发生休克。这一现象可能与记忆T细胞被激活后，体内聚集着大量的细胞因子，而毛细血管的内皮细胞便是这些细胞因子的主要作用场所，这样便加大了毛细血管的通透性，造成血浆以及其他蛋白向外流出导致了血管渗漏现象。

1.4 登革热的干预与治疗

1.4.1预防实践

对于这一病毒感染现象的首选办法是防微杜渐，那么疫情监测工作便是重点。其次，疫苗的作用也是不可忽视的。然而，因为种种原因，导致疫苗研究工作的进展十分缓慢，虽然已经有着一些疫苗面世，可是这些疫苗所取得的效果确是有负众望，其中的局限性也是十分大，离做到真正的预防还相差较远。

1.4.2控制媒介

在疫苗无法取得喜人的效果之前，控制媒介传播便显得尤为重要了。而控制媒介的方法无外乎防蚊灭蚊了。这便需要我们对群众尤其是疫情多发和形势严峻地区的人们加强卫生素质教育，进行相关知识普及，提高人们的警惕心。国家需要加强卫生整治，从源头消灭伊蚊。

1.4.3治疗手段

目前还没有研究出能够治愈各种类型血清的全能型药物，这需要医生对症下药。症状较轻的只用能够注意休息，积极配合医生的治疗措施就不会有什么大碍。登革热通常会伴随着体温升高以及各种炎症，此时不能够盲目服用或注射消炎药，这类非甾体抗炎药有可能会导致消化道出血从而加重病情。如果患者自身出现了登革出血热/登革休克综合征的情况，必须立即给患者进行体液的快速补充，减轻并消除患者的休克症状。其中，补液的类型必须要根据患者自身的情况来进行配对。

1.5本文的研究方向

在登革病毒中，其中的一个非结构蛋白是非常重要的，它本身包含着618个氨基酸，不仅有蛋白酶活性还同时具有核酸酶活性。在病毒复制的过程中有着举足轻重的地位，这个非结构蛋白就是NS3蛋白，本文从NS3蛋白着手希望能够研究出可以阻遏其活性的小分子抑制剂。

第二章 合成路线

2.1 路线设计

本文所合成的化合物初步设计路线如下：

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