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摘 要

氯吡格雷硫酸氢盐有６种晶型，它们在理化性质和临床效果方面有较大差别。其中，Ⅰ型和Ⅱ型没有包含溶剂，可以入药，Ⅲ～Ⅵ型由于包含了溶剂分子，不能入药。由于氯吡格雷的疗效好，不良反应少，其用量在不断增加，Sanofi公司在1998年对入药晶型申请了专利保护。为此引起了人们对氯吡格雷晶型的广泛关注。本课题主要探究了氯吡格雷Ⅰ型和Ⅱ型的制备，主要对溶剂、反应时间、反应温度，硫酸用量进行了考察，得到了晶型制备条件：反应溶剂为乙酸乙酯和丙酮，反应时间为11小时，反应温度为-5℃。通过熔点和Ｘ粉末衍射图谱（XRD）对氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ型和Ⅱ型进行表征区分。

关键词：氯吡格雷 晶型 条件

ABSTRACT

Clopidogrel Hydrogen Sulfate 6 crystal forms, they have great difference in physicochemical properties and clinical effect. Among them, type I and type II contains no solvent, can be used as medicine, Ⅲ - type VI as containing the solvent molecules, not medicine. Because clopidogrel good curative effect, less adverse reaction, the dosage increased, Sanofi company in 1998 on the crystal has applied for patent protection. This caused the widespread attention to clopidogrel crystal type. This paper mainly explores the clopidogrel typeⅠand typeⅡ preparation, mainly on the solvent, reaction time, reaction temperature, dosage of sulfuric acid was investigated, the preparation conditions of crystal type: the reaction solvent is ethyl acetate and acetone, the reaction time is 11 hours, the reaction temperature was -5 ℃. The melting point and X powder diffraction (XRD) were used to characterize the distinction of clopidogrel hydrogensulfate polymorphs of type I and type ii.

KEY WORDS：Clopidogrel;crystal;conditions

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 引言 1

1.2 心脑血管疾病简介 2

1.3 血栓性疾病简介 2

1.4 抗血栓药物简介 3

1.5 药物晶型简介 3

1.5.1 固体物质的多晶型现象 3

1.5.2 药物多晶型现象的产生与晶型制备方法 3

1.5.3 药物多晶型的常用分析方法 4

1.5.4 药物多晶型的研究意义 5

第二章 Ⅰ型和Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的制备 7

2.1 前言 7

2.2 氯吡格雷游离碱的合成 7

2.3 Ⅰ型、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的制备 7

2.4 晶型条件探究 8

2.4.1 实验仪器 8

2.4.2 药品 8

2.4.3 温度对晶型的影响 8

2.4.4 反应时间对晶型的影响 9

2.4.5 溶剂种类对晶型的影响 10

第三章 Ⅰ型和Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的表征 12

3.1 熔点分析 12

3.2 XRD分析 12

3.3 IR分析 14

第四章 结论与展望 16

4.1 结论...............................................................................................................................16

• 1. 展望................................................................................................................................16

参考文献 17

致 谢 19

第一章 文献综述

1.1 引言

氯吡格雷( Clopidogrel )，化学名( S ) - A -( 2 -氯苯基) -6 , 7 -二氢噻吩并[ 3 , 2 - c] 吡啶-5( 4 H )-乙酸甲酯,英文名methyl( ) -(S) - A -( o -chlorophenyl ) -6 ,7 -dihydrothieno [ 3 , 2 -c ] py r- idine -5 ( 4 H ) -acetat e ，系一种血小板抑制剂。氯吡格雷（Clopidogrel），是由法国sanofi公司于1986年研制的一种抗血小板凝结剂药物。氯吡格雷硫酸氢盐有６种晶型，它们在理化性质和临床效果方面有较大差别。其中，Ⅰ型和Ⅱ型没有包含溶剂，可以入药，Ⅲ～Ⅵ型由于包含了溶剂分子，不能入药。由于氯吡格雷的疗效好，不良反应少，其用量在不断增加，sanofi公司在1998年对入药晶型申请了专利保护。为此引起了人们对氯吡格雷晶型的广泛关注。1997年11月17日^[2]，美国FDA批准赛诺菲公司生产的硫酸氢氯吡格雷片(商品名：Plavix)可用于心梗后卒中后和确诊的外周动脉疾病( PAD)2001年，硫酸氢氯吡格雷片（商品名： 波立维） 在我国上市，本品为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制二磷酸腺苷( ADP) 与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GP b/ a复合物^[3-5]，从而抑制血小板的聚集本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性，本品通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响，主要用来预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心脑及其他动脉的循环障碍疾病。

1.2 心脑血管疾病简介

所谓心脑血管疾病就是心脏血管疾病和脑血管疾病的统称，主要是指由于动脉粥样硬化，高脂血症，高血压，血液粘稠等所导致的大脑，心脏及全身组织发生出血性或缺血性疾病的疾病，心血管疾病，又被称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病，主要包括心脏病，高血脂症，高血压病等，分为急性和慢性心血管病，急性心血管病是指可能在短时间内直接致命的严重急症，主要包括心绞痛，急性心肌梗死，主动脉夹层和肺栓塞，慢性心血管病主要包括冠心病、风心病、高血压心脏病、肺心病、甲亢心脏病、先心和梅毒性心脏病、动脉粥样硬化是心血管疾病发生的主要原因。脑血管疾病是发生在脑部血管，因颅内血液循环障碍而造成脑组织损害的一组疾病，包括颅内和颅外动脉，静脉和静脉窦疾病，临床上多以急性发病居多，我们生活中所讲的脑血管意外卒中和中风都属于脑血管疾病。

1.3 血栓性疾病简介

血栓性疾病严重威胁人类的生命健康，其发病率高居各种疾病之首。血栓栓塞和血栓形成两种病理过程所引起的疾病临床上统称为血栓性疾病，血栓形成是指在活体的血管里，血液中某些成分析出凝集成固体或血液发生凝固的过程与血凝块不同的是，血栓是在血液流动的状态下形成的，血栓栓塞是血栓由形成部位脱落，在随血液流动过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和器官缺血，缺氧，坏死及淤血，水肿的过程。

1.4 抗血栓药物简介

根据血栓形成的过程与机制，针对不同的环节，抗血栓药物可以分为三类，分别为：1.抗血小板药:抗血小板药主要是抑制血小板粘附聚集功能，根据其作用机制分为两类：抑制血小板代谢类药物和血小板膜糖蛋白Ilb/llla受体拮抗剂；临床上常用的抗血小板药有阿司匹林，氯毗格雷，糖蛋白Ilb/ma受体抑制剂,如阿昔单抗!埃替非巴肚和替罗非班和磷酸二酷酶111抑制剂,如西洛他哇;2.抗凝血药:主要有肝素，低分子肝素，华法林，水蛙素，硫酸皮肤素，FondaParinuxsodium和ximelagatran等;3.溶血栓药:它的作用是将纤溶酶原转化为纤溶酶,血栓中形成的纤维蛋白可以溶解在其中;常见药物有链激酶(SK)，尿激酶(UK)，组织型纤溶酶原激活剂(t一PA)，瑞替普酶，孟替普酶，替尼普酶，安克洛酶；动脉血栓治疗侧重抗血小板药物，而静脉血栓应增加活动和使用抗凝血药。

1.5 药物晶型简介

1.5.1 固体物质的多晶型现象

自然界中，固体物质根据其组成单元（原子，离子，分子）在结构空间中的排列是否具有周期性，可以分为晶态和非晶态;晶态物质又由于分子的构型，构象，分子作用力以及分子排列等因素影响，导致同种分子具有两种或多种分子排列的状态（不同的空间群）而出现多种晶型,即多晶型现象；这种现象又称为同质异晶现象广义上讲，固体多晶型还包括溶剂化物，这种物质一般被称为假多晶型^[6]，这种固体化学物质的多晶型现象是18年前俄国科学家乌勒等人在研究苯甲酞胺化合物时首次发现。从此，人类开始认识到一种化合物可以存在有多种固体物质存在状态，且不同固体物质状态又可以显示出不同的物理性质或化学性质。但是,对药物晶型的重视始于20世纪60年代发现无味氯霉素多晶型存在显著的药物口服吸收差异以后，随着人们对这一问题认识的深入，有关晶型的研究逐年增多。

1.5.2 药物多晶型现象的产生与晶型制备方法

大多数的药物的晶体结构都属于分子晶体，分子之间主要依靠分子间作用力如氢键，配位键，范德华力等维持着分子在空间排列的稳定性。这些作用力一般都比较弱，很容易受到外界作用的影响而使空间排列发生改变，即晶型的改变与多晶型现象容易混淆的一个概念是晶癖。晶癖是生长着的晶体由于结晶条件的影响，晶体产生的外形不同的现象。同一晶系的晶体,外观可表现出不同的形状。下面将介绍几种常见的晶型制备方法。

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