抗淀粉样蛋白聚集的铂类抑制剂的设计与合成文献综述
2020-06-30 21:12:25
文 献 综 述
1.1引言
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD) 亦称老年性痴呆症,是一种常见的中枢神经系统退行性疾病[1]。目前,它影响大约540万美国人和全世界2400万人,预计这些数量将显著增加。其分为早发AD(EOAD)或晚发AD(LOAD),以65岁为分界点[2]。主要临床表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及人格改变等症状[3]。由于老年痴呆与增龄有密切关系,随着人类寿命的普遍延长,老年痴呆的发病率也大大增加。因此,对于AD 发病机理和前景的研究近些年来已经成为热点。AD 的主要病理特征有,在大脑皮层和海马出现β淀粉样蛋白 (amyloidβprotein,Aβ) 聚集形成的老年斑(senilep laques,SP),Tau 蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)以及脑皮层和海马区神经细胞减少[4]。随着研究的逐渐深入,越来越多的证据表明Aβ在AD 的发生、发展中起到主导的作用。因此,已经将消除Aβ的聚集作为治疗AD的有效方法[5]。
1.2 β-淀粉样蛋白
1.2.1 Aβ的产生
Aβ是由其前体蛋白水解产生的,Aβ片段即位于其跨膜区域。在β位点将 APP 裂解为β-N 端片段( sAPP β )和β-C 端片段(β-CTF) ,然后γ-分泌酶在γ-CTF 的近N端跨膜区域水解释放出Aβ肽段,此过程被称为APP的淀粉样降解途径( amyloidogenic pathway) 而APP的非淀粉样降解途径( non- amyloidogenic pathway) 是由α-和γ-分泌酶所介导,水解生成 sAPP α,p3 和α- CTF,由于α-分泌酶的作用位点在Aβ区域,从而阻止了Aβ的产生。
1.2.2 Aβ的代谢
在正常的生理状态下,Aβ在血液和脑脊液中都能被检测出,清除Aβ的方式主要是通过运输机制和酶的降解。Aβ的运输,可溶性的Aβ通过脑间质液( ISF) -脑脊液( CSF) -血液的循环流通,被缓慢地移除出脑,另一种由受体介导的Aβ跨血脑屏障( BBB)运输来完成,为主要途径。
1.2.3 Aβ的降解
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