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盐酸柯诺拉赞大鼠毒代动力学研究文献综述

 2020-04-28 20:27:38  

1.1盐酸柯诺拉赞的结构 柯诺拉赞为沃诺拉赞(Vonoprazan TAK-438F)的结构类似物[1],其分子式为C22H25FN2O4S。

柯诺拉赞的化学结构如下: 1.2盐酸柯诺拉赞的药理作用和药代动力学 沃诺拉赞是由日本武田制药公司研制的一种新型钾离子竞争性酸阻断剂[2],通过与H -K -ATP酶表面的K 离子位点非共价结合,从而抑制通过H -K -ATP酶进行的H 的外排,达到抑制胃酸分泌入胃腔的目的[3]。

柯诺拉赞为沃诺拉赞的结构类似物,作用机制与沃诺拉赞相似,通过抑制K+和H+-K+-ATP酶(质子泵)结合达到抑制并提前终止胃酸分泌的目的[1]。

柯诺拉赞的药理作用与药代动力学特征与沃诺拉赞相似。

沃诺拉赞的半衰期长,且能被迅速吸收并达到最大血浆浓度。

具有起效快,清除慢,高积累,控制夜间酸分泌等优点,不受CYP2C19基因多态性影响,治疗的个体差异小,有着良好的耐受性[4-5]。

体外、体内研究显示,相较于传统质子泵抑制剂兰索拉唑,具有起效迅速、抑酸作用强且持久、个体差异小、不良反应少(既没有报道严重的肝脏毒性,也没有报道神经内分泌肿瘤)等优点[5-7]。

前期研究表明,沃诺拉赞在大鼠体内生物利用度约为10%,主要通过CYP3A 及硫酸转移酶等非氧化性酶系代谢,CYP2C19对其代谢影响不大[6]。

肝脏代谢是沃诺拉赞在大鼠体内消除的主要途径,小肠部位代谢较少,且其代谢物为主要排泄形式。

在大鼠血浆及体外微粒体温孵样品中可鉴定得到氧化代谢产物(M-Ⅰ)、M-Ⅰ的次级代谢产物(M-Ⅱ)及少量氮氧化代谢产物(M-Ⅲ)、硫酸结合代谢产物 (M-Ⅳ-Sul)、M-Ⅰ的葡糖醛酸结合物(M-Ⅰ-G)和M-Ⅱ的葡糖醛酸结合物(M-Ⅱ-G)等其他代谢物,其中M-Ⅰ含量最高,主要以葡糖醛酸结合物的形式经胆汁排泄[8]。

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