1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

盐酸决奈达隆原料杂质谱的研究

一、 研究背景

决奈达隆是抗心律失常药物，适用于阵发性或持续性心房颤动(AF)或心房扑动(AFL)患者。心律失常的常规治疗手段有药物治疗，起搏器，射频(RF)消融术，手术治疗等。抗心律失常的药物治疗是处理大部分心律失常病人的主要治疗方法。现在尚无通用的有效药物；所有抗心律失常药物安全性均有一定程度,甚至可加重或致心律失常。药物的选择是困难的,常需试验或经历错误。抗心律失常药物分类：第一类抗心律失常药物是钠通道阻滞剂, 第Ⅱ类抗心律失常药物为β-受体阻滞剂, 第Ⅲ类抗心律失常药物抑制钾通道，　第Ⅳ类抗心律失常药物为钙离子拮抗剂(钙通道阻滞剂)。

二、 盐酸决奈达隆的基本信息

1.基本信息

盐酸决奈达隆

英文名：Dronedarone Hydrochloride

化学名：N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺盐酸盐

CAS登记号：141625-93-6

分子式：C₃₁H₄₄N₂O₅S.HCL

分子量：593.22

结构式：

盐酸决奈达隆为白色或者淡黄色结晶粉末，无臭无味，易溶于氯仿，乙醇，微溶于丙酮，四氯化碳，难溶于水，在避光条件下低温冷藏^[1]。

2. 上市及国内外研究情况

盐酸决奈达隆已完成开发并于2008年向全球各主要国家提出上市申请，是美国FDA优先审评品种。2009年7月1日获FDA批准上市，2009年8月12日又获加拿大批准，2009年12月16日获欧盟EMEA批准。目前国内尚未有公司得到批准。

心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理!全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的”无声凶煞”！心脑血管疾病具有”发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高,并发症多”及”四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人！我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我们国每年总死亡病因的51%。而幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动能力，40%重残！心血管系统用药已成为2006年以后医药市场的”重磅炸弹”级药物。从心血管系统用药市场来看，统计数据显示，自2002年以来，心血管系统用药医院销售金额年复合增长率为20.23%，销售数量年复合增长率为7.47%。

心律失常是心血管系统疾病中的常见病，多发病，房颤是临床常见的心律失常，更是引起脑卒中的重要独立风险因素之一，且随着人类寿命的延长呈上升趋势。目前治疗心房颤动主要还是着眼于缓解患者疲劳，减少脑卒中发生，保持窦性心率，增强运动耐力^[2]，仍然没用一种安全性和有效性均高的药物用于心房颤动。据Atrial Fibrillation Foundation估计，未来20年房颤患者的人数将会翻倍，50年后房颤将成为发病率最高的心血管疾病。但是，现行药物由于疗效较差，且有严重的致室性心律失常和心脏外毒性等副作用，治愈率很低，更不能降低死亡率和中风率。因此，迫切需要一种更安全有效的抗房颤药物。

盐酸决奈达隆是法国赛诺菲-安万特公司开发的抗心律失常药，2009年7月经FDA批准首次在美国上市，其结构与胺碘酮相识，没有碘取代基，减少了碘毒性，同时还保持了胺碘酮的疗效，因此对决奈达隆的研究开发将会带来很好的社会效益和经济效益^[3].决奈达隆结构与胺碘酮相似，都是苯并呋喃的衍生物，具有和胺碘酮相识的药理及生理作用，但是决奈达隆结构中去掉了碘原子，从而减少了碘源性的器官毒害作用。适用于心房颤动和心房扑动患者的心率控制，维持窦性心律和减慢室性心律，临床主要用于治疗心律失常^[4]。

决奈达隆的药代动力学特点：其为苯并呋喃衍生物，化学结构类似于胺碘酮，按分子量计算，由于胺碘酮含37%有机碘，所以治疗2-3个月后，约5%-28%患者出现明显甲状腺功能障碍；且半衰期长达30-50d，停药6个月后体内仍然呈现高碘状态，而决奈达隆去掉了碘原子从而对甲状腺激素影响较小^[5].同时，决奈达隆的结构在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基，从而降低了亲脂性，减少了药物的组织蓄积作用，并且能快速的达到治疗浓度，缩短了药物半衰期，相应的带来了更好的耐受性^[6]。

决奈达隆的药理作用：决奈达隆作为Ⅲ类抗心律失常药物，一方面具有多通道阻滞特性，用过实验研究发现可快速激活延迟整流钾通道（IKr）,乙酰胆碱活化钾通道（IKAch）和L型钙离子通道（Ica）等^[7,8];另一方面决奈达隆为交感神经抑制剂，对肾上腺素α和β受体也具有阻断作用^[9],所以具备Ⅰ-Ⅳ类的抗心律失常作用。

决奈达隆的临床评价：通过临床试验研究表明，决奈达隆在控制心房颤动心室率，预防心房颤动再发，维持窦性心律，减少了因心血管事件引起的心房颤动患者的住院率和死亡率；同时，在中危，高危卒中的房颤患者中，决奈达隆降低卒中的风险。

决奈达隆的不良反应：决奈达隆与胺碘酮相比对甲状腺功能的影响是比较小的，主要为消化道及外周神经的不良反应（如头疼，恶心，呕吐和腹泻）;ANDROMEDA临床实验结果表明，决奈达隆对yui重度心衰的病人可能增加死亡率，不宜应用；同时决奈达隆在体内可部分一直肾脏的阳离子运转系统肾血流量和电解质交换，因此可引起尿素和肌酐水平的升高，而对肾的生理功能不产生其他影响。

三、研究内容

杂质谱：对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。在药品研发及药品评价的过程中，杂质研究是一项非常重要的内容。因为药物在临床使用过程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中所含有的杂质有很大的关系。众所周知，从事药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则就是要保证上市药品的安全性和有效性，由于药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，而杂质研究又是药品质量研究的一项重要内容，所以杂质研究及杂质控制是药品质量保证的关键要素，是确保药品安全有效性的重要体现。由于杂质研究与药品的质量及安全有效性直接相关，为了提高药品的质量，保障公众的用药安全，因此，在药品研发过程中需规范地进行杂质研究，并将其控制在安全、合理的限度范围内。在杂质研究总体原则的指导下，其中杂质谱的分析应是杂质研究的重要内容之一。

决奈达隆（dronedarone,1）是一种苯并呋喃类抗心律失常药，具有与胺碘酮类似的多通道阻滞作用，ｌ结构中不含碘，无碘源性的器官毒性，且半衰期短，减少了药物蓄积。１于2009年７月在美国上市，用于既往有房颤和心房扑动病史的患者维持正常心脏节律^[#168;10-12]。ｌ经氧化脱氨反应生成丙酸代谢物以及Ⅳ－去丁基生成代谢产物SR35021（２），２与母体药物具有相似的抗心律失常活性和血浆暴露量^[13]Ｈo，在进行１的药动学研究时，须同时测定活性代谢产物的血浆浓度。目前，生物样品中ｌ和２的分析方法报道较少。有研究采用HLPC-UV法^[14]和LC-MS/MS ^[15]法测定生物样品和血浆中的１和２，定量限为40.0和0.5rig/rid。

色谱条件：色谱柱Capcell Park C₁₈ＭＧ柱（4.6mmｘ100 mm，５μｍ）；预柱C₁₈柱（3.0mmｘ4mm，５μｍ）；流动相乙腈．甲醇－５mmol／Ｌ乙酸铵一甲酸（55:10:35:0.07）；流速0.70 ml/mim柱温４０℃；进样量20μl。

质谱条件：电离源大气压化学电离源，源喷射电压4200 Ｖ，温度400℃，离子源气体1（N₂）压力344kpa，气帘气体（Ｎ₂）压力69 kpa，正离子方式检测；去簇电压（DP）100v；扫描方式多反应监测（MRM）；监测离子m/z 557→100（1）、m/z501→114（2）和m/z449→252（内标,3）；碰撞能量（CE）60eV（1）、48eV（2）和25eV（内标,3）；碰撞气压力28kpa；扫描时间200ms。

盐酸决奈达隆的杂质谱有关物质：

盐酸决奈达隆的无机杂质：溴化钾，检测方法是溴酸钾用硫代硫酸钠标准滴定，近终点时，加淀粉指示剂，继续滴定至终点。水不溶物的测定：取试样溶于沸水，冷却后，型号4玻璃滤锅过滤105度干燥至恒重。结果按GB9738中规定计算。溴化物的测定：取试样溶于热水，加硫酸摇匀，放置，溶液所得黄色不得溶于标准。

有机溶剂残留常见杂质：丙酮、1-溴-3-氯丙烷、正乙烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、三乙胺、甲基磺酰氯、二正丁胺、甲苯。常用检测方法是GC，条件选择分为色谱柱固定相和流动相选择，载气种类和流速选择，其他条件选择等。

四．总结

奈达隆是一种多通道阻滞剂，兼具Ⅰ-Ⅳ类新型的抗心律失常药物，与原有的抗心律失常药胺碘酮相比，决奈达隆的电生理学和血液动力学特性与之相识。两者都是苯并呋喃的衍生物，但决奈达隆的结构中掉了碘原子，从而减少了碘源性的器官毒害；在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基，从而降低了亲脂性，减少了药物的组织蓄积作用，并且能快速的达到治疗浓度，缩短了药物半衰期，相应的带来了更好的耐受性，它具有疗效高，毒副作用少，耐受性好等特点。决奈达隆作为一种新型的抗心律失常药物对心房颤动，心房扑动患者在维持窦性心率和控制心室室率方面具有良好疗效，因此对其进行研究实现工业生产具有很重要的社会效益和经济效益。通过对药物理化性质的科学分析和研究，确定药物的定量和定性分析方法，建立科学完善的质量控制体系，保证药物的质量，确保人民用药安全。药物质量研究对我国的医学科学技术，生产管理，经济效益和社会效益产生良好地影响和促进作用。有利于促进药品国际技术交流和推动进出口贸易的发展和新药的研制密切相关。

参考文献

1. [学位论文] 刘玉丽. 2012 - 河北科技大学：药物化学；盐酸决奈达隆的合成工艺及化合物SR35021的合成研究

2.张杰，张楠，葛海涛.心房颤动药物巨决奈达隆。综述评论，2009,30（12）765-767

3.杨利民.一种决奈达隆中间体的新的制备方法。CN，101153012,2008-04-02

4.李素义，钟启呈，陈国华等.盐酸决奈达隆的合成。中国医药工业杂志，2011,42（3）：161-164

5.孟祥叶，金仲品.决奈达隆的药动学基础临床研究概括。当代医学，2010,16（33）：32-32

6.贺鹏康，周菁.抗心律失常新药决奈达隆。临床药物治疗杂志，20108（2）:58-61

7.Wegener FT,Ehrlich JR,Hohnloser SH.Dronedarone:an emerging agent withrhythm-and Rate-controlling effects.J Cardiovasc Electrophysiol,2006,17(12):S17

8.Sun W,Sarma JS,Singh BN.Electrophysiological effects of dronedarone(SR33589),anoniodinate derivative in the rabbitheart：comparison。Cir-culation，1999,100（22）：2276

9.Hodeige D，Heyndrickx JP，Chatelain P,et al.SR33589,a new amiodaro-ne like antiarrhythmic agent:an tiadrenoceptor activity in an aesthetized and consicious dogs。Eur J Pharmacol,1995,279(1):25

10.Singh BN，Connolly SJ,Crijins HJ,et al.Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter[J],N Engl J Med,2007,357(10):987-999

11.Hohnloser SH,Crijins,HJ,van Eickels M,et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,360(7):668-678

12.Patel PD,bhuriya R,Patel DD,et al.Dronedarone for atrial fibrillation:a new therapeutic agent[J].Vasc Health Risk Manag,2009,5:635-642

13.Sanofi-aventis.MULTAQ[D/OL].[2010-10-9].http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesMee-tingMaterials/Drugs/CadiovascularandrenaldrugsAdvisory-committee/ucm134981.pdf

14.Boldermana RW,Hermansb JJ,Maessena JG.Determination of the class Ⅲ antiarrhythmic drugs dronedarone and amiodarone,and their principal metabolites in plasma and myocardium by high-performance liquid chromatography and UV-detection[J].J chromatogr B,2009,877(18-19):1727-1731

15.Damy T,Pousset F,caplain H,et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between metoprolol and dronedarone in extensive and poor CYP2-D6 metabolizers healthy subjects[J].Fundam Clin Pharmacol,2004,18(1):113-123

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

【有关物质】原料、中间体1、中间体2、中间体3、磺酰化双取代产物、降解产物。照高效液相色谱法测定（中国药典2010版二部附录VD）测定。

【无机杂质】照重金属检查法（中国药典2010版二部附录ⅧH第二法）测定能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。照砷盐检查法（中国药典2010版二部附录ⅧJ第一法）测定含砷量。

a.色谱条件与系统适用性实验

b.破坏性实验

c.专属性实验

a.色谱条件与系统适用性试验

b.专属性实验

c.灵敏度实验