文 献 综 述

一、 背景材料

1、化疗诱发恶心和呕吐

化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也作为一种毒性物质在损伤机体正常的组织细胞，其毒副作用表现多样，尤以消化道反应最为常见，75%以上的化疗病人均会出现不同程度的恶心、呕吐^[1]。化疗诱发恶心和呕吐( chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)，化疗24 h以内发生的恶心、呕吐为急性CINV；24 h以后发生的为延迟性CINV，通常持续5d^[2、3]。产生CINV的风险与化疗方案中所用的药物直接相关，目前相关指南都建议将化疗药的致吐强度分为4类: 高度致吐风险(顺铂、氮芥和环磷酰胺，90%)、中度致吐风险(奥沙利铂、阿糖胞苷、卡铂、异环磷酰胺和蒽环类药物，30%～90%)、低度致吐风险(紫衫类、依托泊苷、甲氨蝶呤及单克隆抗体类，10%～30%)和极低度致吐风险(长春碱类、白消安、氟达拉滨，＜10%)(括号中的百分比数字表示在给予预防性止吐治疗的情况下发生呕吐事件的患者比例)^［4］。

2、止吐药物的研究进展^［5］

2.1 多巴胺受体拮抗剂

该拮抗剂是较早应用于临床的止吐药物，其代表药物是甲氧氯普胺。此药为多巴胺D2受体拮抗剂，对5-HT3受体亦有轻度抑制作用，其通过作用于延髓CTZ中的多巴胺受体，提高CTZ的感受阈值而发挥中枢性止吐作用。研究表明，与糖皮质激素联用，可增加疗效并减轻毒副作用。但长期反复或大剂量使用因阻断多巴胺受体，使胆碱能受体相对亢进而发生神经中枢抑制或锥体外系反应。因此，多巴胺受体拮抗剂的临床应用受到限制。

2.2 5-羟色胺3受体拮抗剂

随着对5-HT及其受体在化疗药物所致恶心、呕吐机制作用中的深入研究，一系列高选择性的5-HT3受体拮抗剂不断问世，并逐渐成为目前临床上化疗止吐的主要用药。体内90%的5-HT存在于胃肠道的嗜铬细胞中，而5-HT3受体则广泛存在于外周交感与副交感节后的神经元和肠神经系统的感觉神经元中，在中枢神经系统中又高度集中于延髓第四脑室两侧闩上方的最后区和孤束核的迷走神经传入纤维末梢。5-HT与其受体结合后将信号传入呕吐中枢和CTZ引起呕吐。所以，5-HT3受体拮抗剂对胃肠嗜铬细胞释放5-HT所致的急性呕吐具有强有效的止吐作用。但迟发性呕吐由于存在其他机制，止吐效果则不十分确切。此外，多项大规模临床研究还表明^［6］，通过和糖皮质激素联用，可显著提高5-HT3受体拮抗剂预防急性呕吐的疗效。目前，该联用方案已被多个国家和地区收录为急性化疗药物所致恶心、呕吐的标准治疗方案^［7］。

目前已上市的5-HT3受体拮抗剂较具代表性的主要有①昂丹司琼。②格拉司琼。③托烷司琼。④此外，还有阿扎司琼、雷莫司琼、多拉司琼等第一代5-HT3受体拮抗剂类止吐药。⑤帕洛诺司琼为第二代5-HT3受体拮抗剂，与前述第一代止吐药不同的是，该药是第一个获准用于预防迟发性化疗所致恶心、呕吐的5-HT3受体拮抗剂。