文 献 综 述

随着社会的不断发展，人类的生存压力却越来越大，应酬多、生活不规律等原因造成消化系统疾病的发病率越来越高，总发病率占人口总数１０％～２０％，主要疾病包括急性胃炎、慢性胃炎、消化道溃疡、反流性食道炎、功能性消化不良等。其中又以功能性消化不良和消化道溃疡最为常见。

消化道溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡和十二指肠溃疡，因溃疡的发生和形成与胃酸－胃蛋白酶的消化作用有关而得名。发病初期的症状与功能性消化不良的相似，如慢性或者周期性在胃区出现疼痛、胃胀、暖气、反酸等之后，严重者则出现腹痛、黑便、呕血等。现在医学界具体的发病机理还在研究讨论中，目前认为其与导致溃疡的攻击因子和粘膜的防御因子失去平衡有关。攻击因子包括胃酸、胃蛋白酶、反流的胆汁等；防御因子包括粘液屏障、粘膜修复功能等。造成消化道溃疡的因素主要有工作紧张疲劳饮食没有规律，服用过多刺激肠胃道的药物，生活习惯和心理状态等。

目前治疗消化道溃疡的药物主要分三类，即质子泵抑制剂、H2-受体拮抗剂及胃黏膜保护剂。一系列综合再分析表明：质子泵抑制剂对酸相关性疾病的疗效远高于传统的抗酸剂和H2受体阻滞剂，尤其是对胃食管反流疾病、消化性溃疡病和特发性胃酸分泌增高症的疗效更为显著^[1]。质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物，通过特异性作用于H -K ATP酶，抑制胃酸分泌。质子泵抑制剂是20世纪胃肠道病学研究的最重要进展之一。具有奇效快、抑酸效果更彻底、夜间酸突破短等特点，是治疗胃食道反流性疾病、胃酸相关疾病的最有效药物，也是该类疾病的首选用药。在该类药物中雷贝拉唑具有明显的药理活性优势：雷贝拉唑受CYP₂C₁₉酶的相关多态性影响最小，无明显的个体差异；雷贝拉唑的pK_a值为5，在pH5.1环境中起效最快，而其他药物的起效时间为雷贝拉唑的2~3倍以上；雷贝拉唑的作用时间更持久，疗效更稳定^[2,3]。

雷贝拉唑钠的理化性质：化学名（ ）-Na-[4-（3-甲氧丙氧）-3-甲基砒啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H苯并咪唑。分子式：C₁₆H₂₀N₃O₃SNa，结构见图1. 雷贝拉唑钠是白色至淡黄白色固体，在水中和甲醇中极易溶解，在乙醇，氯仿，乙酸乙酯中易溶，在乙醚和正己烷中不溶。雷贝拉唑钠的稳定性与PH值有关，在酸性条件下能快速降解，在碱性条件下相对稳定。雷贝拉唑（雷贝拉唑钠）极不稳定，遇到光、热、湿、氧化、酸等都极易降解，在室温下保藏，其稳定性非常差。

图1 雷贝拉唑钠的结构

作用机制：H -K ATP酶作用于胃酸分泌的最后步骤。此酶无活性型存在于壁细胞质的小泡中,经过化学(如乙酰胆碱) 、神经、激素(如胃泌素)活化后易位至壁细胞分泌小管的原生质膜,主动分泌H ,H 穿透原生质膜交换K 。质子泵抑制剂通过抑制H -K ATP酶的活性,从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。它进入胃壁细胞分泌小管内,在低pH 状态下,快速质子化,不再具有亲脂特性,从而在分泌小管内不易透出而高度聚积,被活化为磺烯酸形式。这种被活化的磺烯酸能牢固地结合于H -K ATP酶α-亚单位胞浆膜外半胱氨酸残基上,不可逆抑制H -K ATP酶的活性,进而抑制胃酸分泌。雷贝拉唑是一种新的苯并咪唑化合物^[4],与其它质子泵抑制剂具有相同作用方式,但由于在吡啶环和苯并咪唑环上进行不同基团取代,使其理化性质发生了小的但有意义的变化。雷贝拉唑较奥美拉唑、兰索拉唑能更快速抑制H -K ATP酶活性和酸离子转运,可能是由于雷贝拉唑能更快地活化为磺烯酸形式,其活化的pH范围明显大于奥美拉唑、兰索拉唑。

雷贝拉唑钠进入胃壁细胞分泌小管内，在低PH状态下质子化，不具有亲脂特性，不易透出，被活化成黄烯酸，黄烯酸能结合ATP酶，抑制其活性，从而抑制胃酸分泌。吸收后,雷贝拉唑主要在肝脏通过肝脏微粒体P450 酶系代谢,导致药物半衰期以及脂溶性较代谢前相对增强。与其他质子泵抑制剂不同的是雷贝拉唑肠溶片是亲脂性的弱碱性化合物,易通过胃壁进入胃壁细胞分泌小管内;在低pH 状态下被活化而丧失脂溶性,同时其pKa 是目前所有质子泵抑制剂中最高的,这样药物就在分泌小管内高度聚集,从而作用效果强,疗效持久。雷贝拉唑结合靶点最多,故其作用最快、最持久。另外,雷贝拉唑还能够促进胃粘液素的分泌从而改善胃动力。研究表明幽门螺杆菌感染也是胃十二指肠溃疡的最主要致病因子,并且影响溃疡的治疗效果;而体内外实验已证实, 质子泵抑制剂具有杀灭幽门螺杆菌的作用,其中以雷贝拉唑作用最强，活化时间最短。起效时间最快：5Min时，抑制H -K ATP酶活性的82%，持续时间≥24小时。

雷贝拉唑钠微丸按释放速度分，主要有速释微丸和缓释控微丸。速释微丸是药物与一般辅料制成的具有较快释药速度的微丸，速释型微丸处方中常加入一定量的崩解剂或表面活性剂，以保证微丸的快速崩解和药物溶出^[5]。缓控释微丸按处方组成、结构及释药机制的不同，一般可分为膜控型与骨架型微丸，或两者相结合微丸。膜控型微丸膜控型微丸通常由丸芯和外层聚合物衣膜组成，可以利用衣膜材料的溶胀爆破特性或渗透压原理设计出各种微丸衣层结构，一般多通过调节衣膜材料的种类、用量及在包衣材料中加入水溶性物质来调节衣膜的组成，并以此来调节膜控型微丸的释药速率，达到定时、定位 和定速释药的目的^[6,7,8]。骨架型微丸一般由药物、阻滞剂和致孔剂组成。阻滞剂可分为亲水凝胶类(如HPMC)、水不溶性高分子聚合物(如乙基纤维素)、蜡质脂肪类。亲水性凝胶骨架微丸与水形成黏稠的凝胶层，药物通过该凝胶层扩散释放，其释药机制主要是骨架溶蚀和药物扩散^[7,9]。膜控与骨架技术相结合微丸是在骨架微丸基础上进一步包薄膜衣制备而成，例如盐酸维拉帕米微丸^[9]，丙戊酸钠微丸^[10]等。

本研究拟建立雷贝拉唑钠的体外分析方法，要对雷贝拉唑钠的物理化学性质进行测定，主要目的是为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。包括解离常数pKa，雷贝拉唑钠肠溶胶囊是亲脂性的弱碱性化合物,易通过胃壁进入胃壁细胞分泌小管内;在低pH状态下被活化而丧失脂溶性,同时其pKa是目前所有质子泵抑制剂中最高的,这样药物就在分泌小管内高度聚集,从而作用效果强,疗效持久；溶解度；固有溶出速率等，此外，还要研究其固态性质，稳定性和配伍研究；建立含量测定以及释放度的体外标准曲线；日内及日间精密度，回收率等。