阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)，是一种持续性神经功能障碍。1906年11月3日，在德国Tfibingen的一次会议上，精神病学家Alois Alzheimer首次描述了随后以其名字命名的一种神经退行性综合症的病例特征，即AD，亦称老年痴呆^[1]。

本病早期症状为健忘，通常表现为逐渐增加的短期记忆缺失，而长期记忆则相对不受病情的影响。随着病情的加重，病人的语言能力，空间辨别能力，认知能力会逐步衰退。症状表现为逐渐严重的认知障碍，逐渐不能适应社会。病例改变主要累及前脑、基底、海马和大脑皮质，以神经元丧失（Neuronal Loss）、细胞外淀粉样肽（Aβ）沉积（extrace-llular amyloid protein deposition）、老年斑（senile plaque，SP）或神经炎斑（neuritic plaque，NP）、神经元胞浆内出现神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）、淀粉样血管病（amyloid angiopathy）为特征^[2]。根据世界精神医学会相关资料，目前全球罹患AD者已达18000000人。AD已经成为了严重影响人类和谐社会发展和进步的主要障碍之一^[3]。

随着社会老龄化问题的日趋突出，AD的发病率逐年上升。药物治疗是目前唯一有效的方法，胆碱酯酶抑制剂可短暂改善患者的认知功能。其他可能缓解病情的方法有抗炎药物、雌激素替代疗法和抗氧化治疗等^[4,5]。根据AD的病因、发病机制和流行病学调查结果，目前存在多种治疗策略，但其中许多药物的疗效都有待于大量临床试验证实。虽然近几年在AD治疗方面取得了一些进展，但仍存在许多问题亟待解决。

阿尔茨海默病的特征性病理学改变为脑神经细胞外出现β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)聚集形成的老年斑,脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT),脑皮质细胞有不同程度的减少以及星形胶质细胞的增生及肥大,并且脑内有大量的的Aβ沉积.许多研究表明,AD的发病与Aβ沉积所致的慢性炎症有关,抗炎治疗能有效的延缓病程。目前对AD的形成和发病机制的认识主要集中于遗传和环境因素所引起的脑内慢性炎症和胆碱能系统功能进行性下降,但具体环节还不清楚。

载脂蛋白E4（apolipoproteinE4, ApoE4）是公认的老年性痴呆（Alzheimer#8217;s disease,AD）的易患因子^[6],但ApoE4基因及其蛋白产物增加AD易患性及加快AD进程的机制尚不清楚。

ApoE与氧化应激有关，而氧化应激参与了AD的病理变化。同时， ApoE与胆碱能系统功能障碍关系密切，胆碱是Ach的前体，合成胆碱需要膜磷脂为原料。ApoE4携带者由于皮层中ApoE含量少，导致胆固醇和磷脂转运障碍，Ach合成减少 ^[7]。

在AD患者脑和脑脊液中异常过度磷酸化的tau蛋白和神经细丝（neurofilament,NF）含量明显增高^[8]。神经元内tau和NF异常过度磷酸化并在轴突内聚积成束，导致轴突运输速率明显减慢，细胞出现退行性改变^[9]。神经元纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFTs）的形成是AD的特征性病理改变之一，亦主要由过度磷酸化的tau和NF组成^[10]。但apoE4对神经元细胞内tau和NF磷酸化的影响及机制尚不十分清楚。研究显示在AD患者脑组织和体外培养的神经元细胞中，apoE4蛋白C末端的272-299位氨基酸残基可被糜蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶水解截去，产生truncated-apoE4片段；另外在AD脑的NFTs中存在大量的truncated-apoE4而非全长apoE4，且与NFTs中的磷酸化tau和NF相互作用。与全长apoE4相比，truncated-apoE4-Aβ42复合物的SDS稳定性降低，truncated-apoE4具有更强的促进Aβ聚集的作用。因此，truncated-apoE4的产生可能是apoE4基因携带者易患AD的分子机制之一，抑制truncated-apoE4的产生可能是探索预防AD发生和减缓AD发展的一个新途径。

血管紧张素II可以快速诱导ApoE从而产生一列的生理反应，其中包括ApoE₄载脂蛋白。血管紧张素转化酶（ACE）主要催化血管紧张素Ⅰ转化为收缩血管作用更强的血管紧张素Ⅱ。此外还催化许多其他水解反应，如缓激肽的灭活^[11]。流行病学和病理学研究显示,血管性危险因素与散发性AD有关联.由于ACE基因编码血管紧张素转化酶,是与多种心血管疾病相关的血管性危险因素,因而ACE基因多态性可能与AD有关.

血管紧张素Ⅱ（ATⅠ）受体拮抗剂选择性拮抗ATⅠ，抑制血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩，间接促进醛固酮的释放，并能间接引起肾素、血管紧张素Ⅱ的升高，临床广泛用于治疗高血压，特别是用于同时患有心脏衰竭、心肌梗死后、糖尿病肾病等对ACEI不耐受的患者^[12]。用于AD治疗的应用较少，血管紧张素抑制剂可能通过抑制血管紧张素Ⅱ的生成而间接抑制其对apoE4的诱导作用，从而降低AD的风险。

参考文献：