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摘 要

托法替尼是一种新型的JAK激酶抑制剂，可以防止类风湿性关节炎的结构损伤。

本实验通过阅读文献及有关资料，研究制备枸橼酸托法替尼的工艺路线，同时优化反应条件，提高反应的选择性和收率。

最终以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，与碳酸二甲酯反应，在经过氢化，与溴苄反应，还原，成盐，拆分后经亲核取代反应，脱苄基，缩合后与枸橼酸成盐，即得枸橼酸托法替尼。

关键词：托法替尼 柠檬酸盐 合成

Abstract

Tofacitinib is a novel JAK kinase inhibitor, which can prevent the damage of rheumatoid arthritis.

This experiment through reading documents and related information, research preparation of Tofacitinib citrate, while optimizing the reaction conditions, improve the reaction selectivity and yield.

Final decision to the Tofacitinib citrate was synethesized from 3-amino-4-methylpyridine by reaction with dimethylcarbonate, hydrogenation, reaction with benzyl bromide, reduction and salt formation, followed by nucleophilic substitution, debenzylation, condensation with cyanoacetic acid and citrate salt formation.

Keywords: Tofacitinib;citrate;synthesize

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 托法替尼的概述 1

1.2 枸橼酸托法替尼的临床研究 2

1.2.1 药理作用 3

1.2.2 药动学 3

1.2.3 临床研究 4

1.2.4 安全性 5

1.3 枸橼酸托法替尼的合成路线 5

第二章 枸橼酸托法替尼的合成 7

2.1 仪器和主要药品 7

2.1.1 主要仪器 7

2.1.2 主要溶剂 7

2.1.3 主要药品 7

2.2 中间体的合成 10

2.2.1 TFTN-01的合成 10

2.2.2 TFTN-02的合成 11

2.2.3 TFTN-03的合成 11

2.2.4 TFTN-04的合成 11

2.2.5 TFTN-05的合成 12

2.2.6 TFTN-06的合成 12

2.2.7 TFTN-07的合成 13

2.2.8 TFTN-08的合成 13

2.3 枸橼酸托法替尼的合成 13

2.3.1 托法替尼的合成 13

2.3.2 枸橼酸托法替尼的合成 14

第三章 结果与讨论 15

3.1 托法替尼的合成结果讨论 15

3.1.1 投料摩尔比对反应产率的影响 15

3.1.2 反应温度对反应产率的影响 16

3.1.3 反应时间对反应产率的影响 17

3.1.4 结论 18

3.2 液相色谱图 18

3.3 产物¹H-NMR图结构确认 19

第四章 结论与展望 20

4.1 结论 20

4.2 展望 20

参考文献 21

致谢 24

第一章 绪论

1.1 托法替尼的概述

类风湿性关节炎是一种能导致关节结点损伤的慢性炎症性关节炎^[1]。关节损伤是由破骨细胞RANKL-RANK之间的相互作用引起的^[2]。炎性细胞因子和CD4 T淋巴细胞可以调节该活化过程^[2,3]。

由于关节的破坏导致了健康受损，生活水平下降^[4]，这也是类风湿性关节炎破坏力的衡量标准^[5]。类风湿性关节炎导致关节损伤的严重程度可以通过计数骨侵蚀和关节间隙狭窄数量客观测量的受影响的关节X线片来反映^[6]。一些传统的疾病修饰抗风湿药物可以延缓关节破坏的进展^[7,8]，而生物制剂显示关节破坏的预防保护作用^[2]。托法替尼是一种口服活性Janus激酶（JAK）抑制剂，被广泛应用于多种自身免疫性疾病，其中包括类风湿关节炎，银屑病患者和移植者^[9]。

枸橼酸托法替尼,中文化学名称为 3-［( 3R，4R) -4-甲基-3-［甲基-( 7H-吡咯并［2，3-d］嘧啶-4-基) 氨基］哌啶-1-基］-3-氧代丙腈;枸橼酸(1:1)，英文化学名称为 3-［( 3R，4R) -4-methyl-3-［methyl( 7H-pyrrolo［2，3-d］ pyrimidin-4-yl) amino］piperidin-1-yl］-3-oxopropanenitrile; citric acid(1:1) ，分子式为C₁₆H₂₀N₆O·C₆H₈O₇,分子量为504.497,性状为白色至类白色粉末，极易溶解于水，熔点为201 °C

分子结构：

托法替尼( tofacitinib) 是辉瑞公司开发的一种JAK 抑制剂，可有效抑制JAK1 和JAK3 的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。既有研究表明托法替尼对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效应。托法替尼相关的不良反应主要有头晕、头痛、胃肠道反应( 恶心、腹泻) 、鼻咽炎、感染( 尤其是呼吸道和泌尿道感染) ，会导致中性粒细胞减少、低密度和高密度脂蛋白以及胆固醇水平升高等，其中肠胃失调和感染最常见。实验室检查最常见的不良反应是肌酐和转氨酶升高，血红蛋白和中性粒细胞减少。

托法替尼具有公认的两大优点，第一是新的作用机理，第二是其为口服制剂。但是，正如JAK激酶的名字一样，被称为双面神激酶，其在JAK蛋白家族上的特殊表现在JAK蛋白的激酶结构域和伪激酶结构域。同时，JAK信号系统是一种基础的酪氨酸激酶传导系统，它是介导60多种细胞因子信号传导的靶点。所以很多专家担心它的长期安全性问题。

在抗类风关药物市场上，托法替尼必须面对雅培公司的阿达木单抗（Humira）的竞争，后者已经取代立普妥成为目前全球最畅销的药物。托法替尼获准用于治疗一线药物治疗失败的类风关，通常用于代替非专利药氨甲喋呤。使用托法替尼的患者一半属于此类，另一半则是阿达木单抗不在有效的患者。Germano再次表示，想要让医生改换其患者的用药相当困难。另外，托法替尼虽然是口服药，而不是注射用生物制剂，但仍然价格高昂，年花费高达2万5千美元。

1.2 枸橼酸托法替尼的临床研究

1.2.1 药理作用

体外实验结果表明托法替尼可有效地抑制JAK3（IC₅₀=1.6 nmol·L^-1），对JAK1，JAK2和Tyk2也有一定的抑制作用（IC₅₀分别为3.2,4.1和34.0 nmol·L^-1），但对其他络氨酸激酶如周期依赖蛋白激酶和表皮生长因子受体的抑制作用很弱（IC₅₀gt;10 000 nmol·L^-1），显示托法替尼对JAKs的抑制作用有较强的选择性^[17-18]。托法替尼有效抑制JAK途径相关IL-2引起的人T细胞和混合淋巴细胞增殖（IC₅₀分别为11和87 nmol·L^-1）。

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