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摘 要

3-乙酰基-6-甲基-2,4-吡喃二酮(脱氢乙酸，DHA）是天然成分广藿香酮的衍生物,是用于合成各种临床用药的重要前体。因为广藿香酮的安全性比较好，在现代药理研究中有着抗真菌活性，所以他的合成方法和生物活性研究已引起相关药物研发者关注。同时，由于现代抗菌药的大量使用，使得细菌的耐药性逐年增长，一些普通的抗菌药已经很难满足临床上的需求，一类新型的抗菌药便急需等待开发。生物学研究中，吡喃二酮类药物在天然药化和生物活性剂中的许多药效已被人们所认知，但由于目前这一衍生物尚缺乏有效的合成方法, 在一定方面制约了其医药化学领域的研究与应用。针对这些原因，本课题致力于研究合成脱氢醋酸（DHA）衍生物并确立其衍生物设计和合成路线。

关键词：脱氢醋酸 广藿香酮 衍生物 合成

Abstract

3-Acetyl-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-one (dehydroacetic acid, DHA) is a natural component of dehydrogenation pogostone derivatives and pogostone is important precursors for the synthesis of a variety of Clinical medicine. It is safety and modern pharmacological studies have shown to have antifungal activity.So the synthesis method of biological and physiological activity has attracted the attention of drug developers.At the same time, due to extensive use of modern antibacterial agents , the drug resistance has been increased year by year.So,it is difficult for some of the common antibiotic to meet the needs of clinical ues, a new class of antibacterial agents will be waited to develop.Besides,investigations in the chemistry and biology of pyran-2-ones have intensified with the recognition that they areessential pharmacophores in many naturally occurring and biologically active agents. Due to the current lack of effective synthetic methods, its medicinal chemistry research and application areas have be constrained.In view of these observations, efforts are continuously being made to develop efficient synthetic pathways for the synthesis of various DHA derivatives.Establish their derivatives and design its synthetic routes.

Key Words: DHA Efficacy Derivatives Synthetic routes

摘要 I

Abstract II

第一章 前言 1

1.1 课题研究背景 1

1.1.1 药理药效 1

1.1.2 研究进展 1

1.1.3 研究目的 2

1.2 课题研究方案 2

1.2.1 1-羟基吡啶酮类化合物的构效关系 2

1.2.2 广藿香酮衍生物的设计 3

1.3 课题研究意义 4

1.3.1临床作用 4

1.3.2 改造途径 4

第二章 实验部分 6

2.1 实验材料 6

2.1.1 实验仪器 6

2.1.2 实验试剂 7

2.2 实验合成路线 9

2.3 实验步骤 9

2.3.1 DHA的醚化反应 9

2.3.2 DHA的溴化反应 11

2.3.3 仲胺的亲核取代反应 14

2.3.4其他类 15

第三章 结果与讨论 17

3.1 DHA醚化反应的改良与优化 17

3.2 DHA醚化产物的溴化反应的改良与优化 18

第四章 展望 19

参考文献 20

附录 21

致谢 27

第一章 前言

1.1 课题研究背景

1.1.1 药理药效

广藿香是一种唇形科植物,主要成分存在于地上的干燥部分,味辛、性微温,归脾、胃、肺经。按产地不同，可以将广藿香分为2类，石牌广藿香和海南广藿。广藿香主要有湿浊中阻，暑湿倦怠，院痞呕吐，寒湿闭暑，胸闷不舒，腹痛吐泻，鼻渊头痛等^[1]。在枝叶茂盛时采割，日晒夜闷，反复至干，是我国常用的芳香化湿中药之一。

广藿香酮（Pogostone，图1-1）是从中药广藿香Pogostemon Cablim (Blanco)Benth所含挥发油中分离所得的抗菌有效成分之一，在广藿香油中含量约3-10%左右,因产地而异,是现行版《中国药典》(2010年版)分析广藿香油质量的指标成分。现代药理研究已显示广藿香酮Pogostone具有抗真菌活性^[3]。

图1-1 天然活性成分Pogostone化学结构式

1.1.2 研究进展

在过去几十年里,国内外学者都对广藿香进行了大量的研宄,尤其是中国、日本、美国、印度等国家,基本阐明了广藿香的化学组分、药理活性、栽培技术、生物遗传学等。但目前国内外对广藿香酮的研究主要集中在分离制备或化学合成制备方法上,对药理活性研究少有报道^[4]。

近年来，真菌感染的发病率逐年上升,而且由于某些抗菌药物的不合理或错

误使用,使得临床上耐药菌株不断增加。另外现有抗真菌药物的不良反应和副作用^[5], 使得临床抗真菌感染的根治成为一项很难完善解决的难题。“今天不行动,明天就无药可用”。细菌对抗菌药耐药性的迅速上升已成为全球性问题,2011年4月7日世界卫生组织将细菌耐药性列为“世界卫生日”的主题。经过研究发现，细菌耐药性上升和传播的只要原因还是在于抗菌药的滥用,那么想要安全有效的降低细菌的耐药性，只有通过合理的使用抗菌药才能保证。同时，在抵御耐药菌泛滥和传播措施下，我们还必须加快新型抗菌药的开发和应用。只有通过两方面的同时处理，才可能控制日趋严重的耐药菌的泛滥和传播,才能扭转“面对细菌无药可用”的被动局面,才能使人类的生命健康得到保障。所以，一类安全有效、使用便捷、容易获得的抗真菌药物的研究在现在显得极为重要。

1.1.3研究目的

　近20年来,世界范围内发现的新型抗菌分子实体很少,这是导致目前细菌多药耐药蔓延的最重要原因之一^[7]。2001-2011年美国FDA批准上市的新分子实体中仅有12个抗菌药,其中具有全新结构的仅有3个,分别为脂肽类的达托霉素、截短侧耳素类的瑞他帕林和新型大环类的菲达霉素,其余都为现有抗菌药的结构修饰物,且未出现对耐药革兰阴性菌有良好抗菌活性的药物。因此，我们可以预见广藿香酮衍生物的设计合成与研究有着极大的应用前景与广阔市场。

1.2 课题研究方案

1.2.1 1-羟基吡啶酮类化合物的构效关系

图1-2 1-羟基吡啶酮骨架结构

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