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摘 要

米拉贝隆( mirabegron) 片剂由日本安斯泰来( Astellas)制药公司开发，于2011 年9 月16 日在日本上市， 2012年6 月28 日经美国食品药品监督管理局( FDA) 批准用于治疗成年人膀胱过度活动症。米拉贝隆的化学名为R) -2-( 2-氨基-1，3-噻唑-4-基) -4'-［2-［( 2-羟基-2-苯乙基) 氨基］乙基］苯乙酰胺。本文对其合成路线进行了探讨和研究。米拉贝隆对膀胱过度活动症患者疗效显著，作用机理明确，副作用小，是膀胱过度活动症治疗的一线药物。而目前其原料药的合成收率很低，成本大，产品中杂质多，纯化困难，因此对米拉贝隆的合成以及每步反应的工艺优化的研究显得尤为重要。以R—扁桃酸为原料，经酰化，还原，缩合得到米拉贝隆。产物经熔点确证，但还需经¹H-NMR、质谱进一步确认。该工艺路线具有原料易得、操作简便、收率较高、环境友好的特点，适于其放大制备和生产。

关键词：米拉贝隆；合成；工艺优化；纯化

Abstract

Mirabegron tablet from Japan Astellas (Astellas) pharmaceutical company to develop, at September 16, 2011 on sale in Japan, June 28, 2012 by the US Food and Drug Administration (FDA) approved for the treatment of adults with overactive bladder. Mira Veron chemical name R) -2- (2- amino-1,3-thiazol-4-yl) -4 '- [2 - [(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl yl] phenylacetamide. This article discusses the route of its synthesis and research. Mira Veron efficacy in patients with overactive bladder significantly, a clear mechanism of action, side effects, the treatment of overactive bladder first-line drugs. At present, the yield of the raw material synthetic drugs is low, the cost of large, multi-product impurities, purification difficulties, the study process optimization and synthesis of Mira Veron of each step is very important. In DL- mandelic acid as raw material, acylation, reduction, condensation Mira Veron. The product was confirmed by melting point, but needed by the 1H-NMR, mass spectrometry further confirmation. The process route has raw materials, simple operation, high yield, environmentally friendly features, suitable for its preparation and production of amplification.

Key Words: Mirabegron;Synthesis;Optimization;Impurities

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1膀胱过度活动症 1

1.1.1膀胱过度症概述 1

1.1.2膀胱过度症的危害 1

1.1.3膀胱过度症的病因及发病机制 1

1.2膀胱过度症的治疗 1

1.2.1行为治疗 2

1.2.2生物反馈疗法 2

1.2.3药物治疗 2

1.3治疗膀胱过度活动症的药物 2

1.3.1抗胆碱能药物 2

1.3.2钙离子通道阻滞剂 5

1.3.5其他药物 7

1.4治疗膀胱过度活动症的新药——米拉贝隆 7

1.4.1背景介绍 7

1.4.2米拉贝隆的简介 7

第二章 米拉贝隆的合成路线选择 10

2.1文献报道的米拉贝隆的合成方法 10

2.2工艺路线的选择 11

第三章 实验部分 13

3.1实验试剂及仪器 13

3.1.1实验试剂 13

3.1.2实验仪器 13

3.2 详细实验步骤 14

3.3三废处理方案 17

第四章 总结与展望 18

4.1 结论 18

4.2 展望 18

参考文献 19

附 图................................................................................................................22

致 谢 25

第一章 文献综述

1.1膀胱过度活动症

膀胱过度活动症可伴或不伴有急迫性尿失禁，其明显影响患者的日常生活和社会活动，已成为困扰人们的一大疾病。近年来随着我国进入老龄化社会，以及糖尿病与神经系统损害性疾病的增长，由此继发的相关疾病——膀胱过度活动症的发生率也逐年上升。

1.1.1膀胱过度症概述

膀胱过度活动症（Overactive Bladder, OAB）是一种以尿急症状为特征的征候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁；国际尿控协会针对这组症状进行了讨论、研究，最后提出了“膀胱过度活动症（OAB)”这一定义。OAB无明确的病因，不包括由急性尿路感染或其它形式的膀胱尿道局部病变所致的症状。

1.1.2膀胱过度症的危害

研究表明，随着年龄的增长，OAB患者人数急剧增加，约排在所有慢性疾病发病率的前十名内，比糖尿病及消化性溃疡还常见。

在欧美，40~44岁年龄组的男性患病率为3%^【1】，女性为9%，超过75岁的男性发病率为42%，女性约为31%^【2】。据科技日报2010年7月20日报道，中国首个大规模OAB流行病学调查显示^【3】，在40岁以上人群中10%的人可能患有此病。

1.1.3膀胱过度症的病因及发病机制

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