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摘 要

米拉贝隆对膀胱过度活动症患者疗效显著，作用机理明确，副作用小，是膀胱过度活动症治疗的一线药物。在膀胱过度活动症治疗药米拉贝隆的合成工艺研究中发现易生成脱羟基副产物。该米拉贝隆合成工艺是以D- 扁桃酸和对硝基苯乙胺为原料，经酰胺缩合、羰基还原、催化氢化后再与2- 氨基噻唑-4- 乙酸缩合制得米拉贝隆。为了对米拉贝隆的杂质进行定量控制，保证米拉贝隆原药的质量达到药用标准，本研究以苯乙酸为原料经酰化、酰胺缩合、羰基还原、催化氢化后再与2- 氨基噻唑-4- 乙酸缩合，制得有关物质去羟基米拉贝隆，即2-(2- 氨基噻唑-4- 基)-N-[4-[2-( 苯基乙基氨基) 乙基] 苯基] 乙酰胺。

关键词：米拉贝隆 去羟基米拉贝隆 杂质

Synthesis of impurity of Mirabegron

Abstract

Mirabegron has distinctive effect on the patients with overactive bladder, it has a clear mechanism of action and little side effects, and has become the first-line treatment of the overactive bladder. The dehydroxyl impurity was found in the synthesis of overactive bladder (OAB) drug mirabegron,which is synthesized from D-mandelic acid and nitrophenylethanamine by amide condensation, carbonyl reduction, catalytic hydrogenation and condensation with 2-aminothiazol-4-acetic acid.In order to perform the quality control of mirabegron, dehydroxymirabegron ,i.e.,2-(2-aminothiazol-4-yl)-N-[4-[2(phenylethylamino)ethyl]phenyl]acetamide, was synthesized in five steps from phenylaceticacid by acylation,amide condensation with nitrophenylethanamine,carbonyl reduction,catalytic hydrogenation and condensation with 2-aminothiazol-4-acetic acid.

Key Words：mirabegron; dehydroxymirabegron; impurity

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1膀胱过度活动症 1

1.1.1膀胱过度活动症的简介 1

1.1.2膀胱过度活动症的分类 1

1.1.3膀胱过度活动症的病因 2

1.1.4抗膀胱过度活动症的药物 3

1.2 米拉贝隆及其杂质的简介 5

1.2.1米拉贝隆 5

1.2.2 杂质——去羟基米拉贝隆 6

1.3.米拉贝隆合成工艺中杂质产生的途径 6

1.3.1 米拉贝隆的合成工艺 6

1.3.2 杂质产生的途径 7

1.4 药物杂质 7

1.4.1 药物杂质的简介 7

1.4.2 药物杂质的来源 8

1.4.3 杂质对药物安全性的影响 8

1.4.4 加强杂质作用研究的意义 9

第二章 实验部分 11

2.1 实验仪器与实验试剂 11

2.1.1 实验仪器 11

2.1.2 实验原料与试 12

2.2 实验步骤 13

2.2.1 本课题选择的合成路线 13

2.2.2 苯乙酰氯的合成 13

2.2.3 N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙酰胺的合成 14

2.2.4 N-(4- 硝基苯基乙基)-2- 苯乙胺盐酸盐的合成 14

2.2.5 4-[2-( 苯基乙基氨基)乙基] 苯胺盐酸盐的合成 15

2.2.6 2-(2- 氨基噻唑-4-基)-N-[4-[2-(苯基乙基氨基)乙基] 苯基]乙酰胺的合成 15

2.3反应监控 15

2.4三废处理方案 16

第三章 总结与展望 17

3.1 结论 17

3.2 展望 17

参考文献 18

附 录 21

致 谢 23

第一章 文献综述

1.1膀胱过度活动症

1.1.1膀胱过度活动症的简介

膀胱过度活动症(Overactive Bladder)，简称“OAB”，表现为膀胱在控制排尿方面出现的尿频、尿急和急迫性尿失禁等症候群。作为常见排尿功能障碍的临床表现，严重影响着患者的健康与生活。

国际方面，最早用“不稳定膀胱”对这组症状进行描述，这一概念由Batews于1971年提出。在此期间，一直以此定义对该病进行描述。之后，国际尿控协会针对这组症状进行了讨论、研究，最后提出了“膀胱过度活动症”这一定义^[2]。可分别从症状学角度和尿动力学角度对OAB进行解释：从症状学角度进行解释，主要包括有尿频、尿急与紧迫性尿失禁等症状；从尿动力学角度进行解释，膀胱在储尿过程中逼尿肌会表现出无抑制性的收缩现象，这将导致患者频繁地出现尿意^[1]。

国内方面，我国2007年公布的《膀胱过度活动症诊断治疗指南》^[1]中，定义膀胱过度活动症为“一种以尿急症为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴急迫性尿失禁^[4]。”尿失禁与OAB有着紧密的联系，例如，急迫性尿失禁和混合性尿失禁均在OAB之列。

1.1.2膀胱过度活动症的分类

按照病因分类，可将OAB分为特发性OAB和继发性OAB^[3]。

按发病机制分为：a、膀胱感觉过敏，当膀胱容量较小时就会有排尿欲（膀胱初始尿意容量lt;100ml）。b、导致逼尿肌不稳定的非神经源性病因，发病可能是由于间质性膀胱炎，膀胱自身的感染，放射性膀胱炎。c、神经源性病因所致的逼尿肌反射亢进^[4]，通常是由明确的神经系统损伤导致的。

影像尿动力学检查不仅可以通过同步影像形态的变化，达到对膀胱出口梗阻解剖水平的了解，还能够对逼尿肌不稳定是不是产生急迫性尿失禁的原因和膀胱有无出口梗阻进行了解，由此得到患者病理生理甚至解剖形态的完整资料^[5]。

1.1.3膀胱过度活动症的病因

OAB的确切病因到现在目前为止仍不能定论，无法确定的原因是较为可靠的动物模型很难建立起来。目前，主要有3种理论对膀胱过度活动症的病因进行了阐述：

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