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摘 要

为了增强依西美坦的水溶性，提高口服生物利用度，降低首过效应，改善药物溶出，本实验采用饱和水溶液法和研磨法制备依西美坦/甲基化-β-环糊精（EXM/M-β-CD）和依西美坦/磺丁基-β-环糊精(EXM/SBE-β-CD)包合物，选用红外分光光度法(FT-IR)、x-射线衍射法（X-RD）以及差示扫描量热法(DSC)对包合物进行表征。采取粉末直接压片法将得到的包合物制备成为口腔崩解片，并且运用单因素法对处方进行优化。最后,使用影响因素试验,加速试验还有长期试验等对包合后的依西美坦口腔崩解片进行质量检测。结果表明，EXM与M-β-CD和SBE-β-CD之间形成了包合物。特别是采用共沉淀法的EXM-M-β-CD包合物,包合效果更好。优化后的口崩片崩解时限变短,润湿速度加快而且口感优良。因此,将依西美坦包合后制备成口腔崩解片明显的提高了EXM的水溶性和口服生物利用度，改善了药物的溶出，更适合患者口服。

关键词：依西美坦 包合物 口腔崩解片 直接压片法

ABSTRACT

In this experiment, we are going to produce exemestane – methylation – beta entrapped cyclodextrin complex (EXM-M-β-CD) and exemestane-suffocated butyl–betacyclodextrin complex (EXM-SBE-β-CD) by saturated aqueous solution firstly. Then we would represent the inclusion compound by means of infrared spectrophotometry (IR) and differential scanning calorimetric (DSC) in order to prove there has been the clathrate compound generated from EXM and M-β-CD as well as SBE-β-CD respectively. Especially the EXM-M-β-CD has well effect of inclusion and increase water-solubility greatly which improves the result of dissolution. We would use direct powder compression to get orally rapidly-disintegrating tablets, and optimize the prescription with the method of single factor experiments. It has been certificated that the optimized orally rapidly-disintegration tablets is more suitable for patients because of its shorter disintegration time, quicker wetting speed and better taste. At last, we did the quality tests of EXM orally rapidly-disintegration tablets after inclusion by doing stress tests, acceleration tests and long-term tests. The result show that EXM orally rapidly-disintegrating tablets accord with the specified quality standards.

Key words: Exemestane; inclusion expound;FT-IR

目录

摘 要 I

第一章 文献综述 1

1.1前言 1

1.2依西美坦的理化性质 1

1.3依西美坦的药理作用以及药代动力学 2

1.4环糊精及其衍生物的研究 2

1.4.1 环糊精及其衍生物的应用 4

1.5包合物的制备方法 5

1.5.1研磨法 5

1.5.2 共沉淀法 5

1.5.3超声波法 5

1.5.4 冷冻干燥法 6

1.5.5 喷雾干燥法 6

1.6包合物的表征方法 6

1.6.1红外光谱法（FTIR） 6

1.6.2 X射线衍射（XRD） 6

1.6.3 差示扫描量热法(DSC) 6

1.6.4 核磁共振法（HNMR） 7

1.6.5 紫外分光光度法 7

1.7口腔崩解片的研究进展 7

1.7.1 口腔崩解片的制备方法 7

第二章 依西美坦包合物的制备 9

2.1实验部分 9

2.1.1 实验仪器 9

2.1.2 药品与试剂 9

2.2包合物的制备以及包封率的测定 10

2.2.1研磨法制备 10

2.2.2 共沉淀法制备 10

2.2.3 物理混合物的制备 10

2.2.4 包封率以及载药量的测定 10

2.3 包合物的鉴定 11

2.3.1 红外光谱分析 11

2.3.2X射线衍射 11

2.3.3 差示扫描量热法 11

2.4 相溶解度曲线的研究 11

2.4.1 色谱条件 11

2.4.2 标准曲线的绘制 11

2.4.3 相溶解图的绘制 12

2.4.4 溶解度的测定 12

2.5 包合物的体外测定 12

2.6 结果与讨论 13

2.6.1 相溶解度测定分析 13

2.6.2 包合物增溶性分析 13

2.6.3 包合物表征分析 14

2.6.4 包合物的包合率和载药量 17

2.6.5 包合物体外释放的测定 17

2.6.6 结论 18

第三章 依西美坦包合后口腔崩解片的研制 20

3.1 实验部分 20

3.1.1 实验材料与仪器 20

3.2 口腔崩解片体外崩解时限测定方法的建立 21

3.2.1 口腔崩解片的制备 21

3.2.2 体外崩解时间测定方法 21

3.3 口腔崩解片的处方考察 21

3.3.1 MCC用量对片剂的润湿和崩解时间的影响 22

3.3.2 PVPP用量对片剂的润湿和崩解时间的影响 23

3.3.3 因素与水平 23

3.4 结果 23

3.4.1 口腔崩解片体外崩解时限测定方法的确定 23

3.4.2 处方的筛选 24

3.5 结论与讨论 25

3.5.1 结论 25

3.5.2 讨论 25

参考文献 27

第一章 文献综述

• 1. 前言

依西美坦，是意大利Pharmaciaamp;Upjoin公司开发研究出的第三代芳香酶抑制剂^[1]。本品副作用低，通过与酶的活性位点不可逆的结合致使其失活，以此来阻止雌激素的生成。因为乳腺癌细胞的生长取决于雌激素水平，所以一般都是通过抑制芳香酶阻止雌激素的合成，来治疗激素依赖性乳腺癌。肾上腺皮质类固醇和醛固醇的生成不会受到明显的影响。依西美坦本身水溶性较差，仅为0.08mg/ml且具有明显的首过效应，因此导致依西美坦的口服生物利用度低，约为42%。提高依西美坦的水溶性可检测到药物的口服生物利用度显著的增加^[2]。

环糊精包合是一种有效的增溶手段，因为其具有特殊的空间结构（上宽下窄两端开口的环状中空圆筒）能够对不同的客分子形成包合物。环糊精衍生物能跟难溶性药物与内部疏水基团通过氢键、范德华力结合形成稳定的包合物，可以显著的提高药物的水溶性以及溶出度。对药物进行环糊精包合不仅可以提高水溶性增强溶解度，还可以提高药物口服生物利用度。

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