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摘 要

替卡格雷（Ticagrelor），是血小板ADP中一种结合性可以逆转、见效迅速、用药方式为口服的P2Y₁₂受体拮抗剂，它能够把血小板其活性显著减小，以此来把生成血栓的风险大大降低。替卡格雷的药理作用：利用P2Y₁₂受体的选择拮抗性，进而遏制依靠二磷酸腺苷才可进行的血小板反应，它和氯吡格雷这种药物的反应机理类似。不同之处在于，它在P2Y₁₂的抑制方面是可逆结合的，停止服用一到三天后，血小板的各项指标即可回复正常。以上特点在进行CABG或其他手术时非常关键，原因在于它能降低输血后发生血栓效应的概率，从而极大减少患者的死亡率。替卡格雷不必经过代谢与活化就能够拥有较大活性，其产物主体部分：AR-C124910XX，对P2Y₁₂受体有优秀的拮抗性。本品还有一个有点就是口服见效快。相较于噻吩吡啶类型的药物，本品无需通过肝脏进行代谢激活，所以能显著减少药物发生相互作用的情况。

本课题主要研究血小板抑制剂替卡格雷的合成工艺，并提供一些新的合成方法，不仅使替卡格雷的合成方法得到补充，完善之前与其相关的部分合成，同时也为之后的相关替卡格雷的研究奠定了基础。

关键词：血小板抑制 替卡格雷 合成工艺 产率

ABSTRACT

Ticagrelor, a reversible, direct, potent, medicament for the oral administration of P2Y₁₂ receptor antagonists in platelet ADP, which is capable of significantly reducing platelet activity, thereby significantly reducing the risk of thrombosis. The pharmacological effects of ticagrelor: the use of P2Y₁₂ receptor antagonistic selection, and thus inhibit the effect of adenosine diphosphate-induced platelet reaction, ticagrelor as same as clopidogrel for this drug. Its difference is that it can be reversibly combined with the suppression of P2Y₁₂, stop taking one to three days, the platelet of the indicators can return to normal. The above characteristics are critical in CABG or other operations because it reduces the probability of thrombosis after transfusion and greatly reduces the patient's mortality rate. Ticagrelor does not have to undergo metabolism and activation can be active, metabolite main part: AR-C124910XX, P2Y₁₂ receptor has excellent antagonism. This product is also a little bit quick orally quick. Compared to thiophene pyridine type of drugs, this product without the need for metabolic activation through the liver, it can significantly reduce the occurrence of drug interactions.

This paper mainly studies the synthesis process of Platelet inhibitor ticagrelor, and then provide some new synthetic methods, which not only replenishes the synthesis of ticagrelor, perfect part of the synthesis before associated with ticagrelor, but also laids the foundation for the research after associated with ticagrelor.

Keywords: Platelet inhibition;Ticagrelor;Synthesis process;Yield

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 急性冠状动脉综合征（ACS） 1

1.2 抗血栓药物简介 1

1.2.1 溶血栓药物 1

1.2.2 抗凝血药物 2

1.2.3 抗血小板类药物 3

1.3 替卡格雷的概况 4

1.3.1 简介 4

1.3.2 药理活性 5

1.3.3 不良反应 5

1.3.4 市场背景及应用 5

1.4 替卡格雷的合成 6

1.4.1 原研厂家阿斯利康专利WO9905143里提出的合成路线 6

1.4.2 原研厂家阿斯利康专利WO0192263里提出的合成路线 7

1.4.3 美国专利US6525060里提出的合成路线 8

1.4.4 专利WO2006001905里提出的合成路线 8

1.4.5 专利US2003/0148888里提出的合成路线 9

1.4.6 专利CN102675321里提出的合成路线 10

1.4.7 专利WO2012172426里提出的合成路线 10

1.4.8 专利CN10331266.5里提出的合成路线 11

1.4.9 专利CN 201010214993.4里提出的合成路线 11

1.4.10 专利CN 201210138562.3里提出的合成路线 12

1.4.11 专利CN 103304567里提出的合成路线 12

1.5 本课题的目的和思路 13

第二章 材料与方法 14

2.1 合成路线 14

2.2 实验材料 15

2.2.1 原料与试剂 15

2.2.2 实验试剂 16

2.3 实验步骤 17

2.3.1 中间体（IV）的合成 17

2.3.2 中间体（V）的合成 18

2.3.3 中间体（VII）的合成 19

2.3.4 产物（I）的合成 20

2.4 三废的处理 21

第三章 分析与总结 22

3.1 实验结果分析与总结 22

3.1.1 中间体（IV）的结果分析与总结 22

3.1.2 中间体（V）的结果分析与总结 22

3.1.3 中间体（VII）的结果分析与总结 22

3.1.4 产物（I）的结果分析与总结 23

3.1.5 产物替卡格雷的结果分析与总结 23

第四章 展望 25

4.1 展望 25

参考文献 26

致 谢 29

附 图 30

附图1 30

附图2 30

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