摘 要

帕金森病(parkinson’s disease，PD)是一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病，绝大多数发生于老年人。临床上观察到的帕金森病症状具体为进行性运动迟缓（行走时呈典型的拖曳步态，活动开始很难，一旦开始又不能及时停止或改变方向）、静止性震颤、肌强直、姿势调节障碍，严重者伴有智能降低、抑郁、记忆障碍等症状，这些症状归结为帕金森精神病症。治疗帕金森病的主要靶标是多巴胺，而抗精神病药大多都拮抗多巴胺受体，故目前对帕金森精神病缺乏行之有效的治疗手段。

哌马色林是一种作用于5-HT_2A的选择性抑制剂。哌马色林的作用机制相比于传统抗精神病药教为新颖，对多巴胺的功能没有影响。同时该药也是截至目前美国食品药品监督管理局批准上市的首个且唯一一个选择性靶向5-HT_2A受体药。

本课题研究以对羟基苯甲醛作为合成原料，经过一系列反应步骤合成了哌马色林，证明了实验室制备哌马色林的可行性，丰富了哌马色林的合成理论，并为后续工业化大生产开辟了新思路和新方法。

关键词：帕金森病、哌马色林、合成

Synthesis of PMSL

Abstract

Parkinson’s disease (PD) is a chronic progressive degenerative disease of the central nervous system. The vast majority occur in the elderly. At present, this common senile disease has received more and more attention. The common clinical symptoms of Parkinson's disease are progressive bradykinesia (a typical drag gait when walking, activities are difficult to start, and can not be stopped or changed in time once started), resting tremors, muscle rigidity, posture adjustment disorders, serious They are accompanied by symptoms such as reduced intelligence, depression, and memory impairment. These symptoms are attributed to Parkinson's mental illness. The main target for the treatment of PD is dopamine, and most of the antipsychotics antagonize dopamine receptors, so there is currently a lack of effective treatments for Parkinson's psychosis.

Pimavanserin is a selective 5-HT2A receptor drug, and its salt is widely used in the study of Amardia Pharmaceuticals, a US biopharmaceutical company. On April 29th, 2016, the FDA approved psychiatric symptoms such as hallucinations and delusions for treating PD patients. It is the first and only FDA-approved selective 5-HT2A receptor drug approved by the FDA. The drug is a non-dopamine neurotransmitter analog that does not affect dopamine function, and preservation of motor function is a great advantage of pipexanthine.

In this dissertation, p-hydroxybenzaldehyde was used as the reaction raw material to synthesize Pimavanserin through hydroxylation reaction, oximation reaction, catalytic hydrogenation reaction and carbonylation reaction, which proved the feasibility of the preparation of Pimavanserin in the laboratory. Maserin's synthesis and subsequent industrial production provide new ideas and new methods.

Key words: Parkinson's disease, pimavanserin, synthesis

目录

摘要 2

Abstract 3

第一章 文献综述 6

1.1背景信息 6

1.2哌马色林的基本信息 7

1.2.1 物化性质 7

1.2.2 药理学机制 7

1.2.3药物动力学 8

1.3 哌马色林的合成方法 9

1.4 课题研究的目的及意义 12

第二章 实验部分 14

2.1 实验试剂 14

2.2 实验仪器 14

第三章 结果与讨论 16

3.1 4-异丁氧基苯甲醛的合成 16

3.1.1 化学方程式 16

3.1.2 合成过程 16

3.2 4-异丁氧基苯甲醛肟的合成 16

3.2.1 化学方程式 16

3.2.2 合成过程 17

3.2.3 后续处理 17

3.3 4-异丁氧基苄胺的合成 17

3.3.1 化学方程式 17

3.3.2 合成过程 18

3.3.3 后续处理 18

3.4 N-（4-异丁氧基苄基）-1H-咪唑-甲酰胺的合成 19

3.4.1 化学方程式 19

3.4.2 合成过程 19

3.4.3 后续处理 19

3.5 N-（4-氟苄基）-1-甲基-4-哌啶胺的合成 19

3.5.1 化学方程式 19

3.5.2 合成过程 20

3.5.3 后续处理 20

3.6 1-(4- 氟苄基 )-3-(4- 异丁氧基苄基 )-1-(1- 甲基哌啶 -4-基 ) 脲的合成 20

3.6.1 化学方程式 20

3.6.2 合成过程 20

第四章 结论与展望 22

4.1 结论 22

4.2 展望 22

参考文献 23

致谢 25

第一章 文献综述

1.1背景信息

帕金森病(parkinson’s disease，PD)是一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病，绝大多数发生于。临床上观察到的症状具体为运动功能障碍，包括进行性运动迟缓（行走时呈典型的拖曳步态，活动开始很难，一旦开始又不能及时停止或改变方向）、静止性震颤、肌强直、姿势调节障碍，多达50%的患者还会出现幻觉、智能降低、抑郁、痴呆等精神症状，临床上称之为帕金森精神病。目前我国的形势不容乐观，帕金森病患者已经超过300万例，,约占全球帕金森病患者的50%[1]。而随着我国人口老龄化日趋严重，帕金森病已经成为危害社会和个人的不可忽视的疾病。

帕金森病患者中高达50%会出现精神病症状，这些精神病症状给患者个人、家庭和社会带去了负担和痛苦。但目前，常用的抗帕金森精神病如低剂量氯氮平会拮抗多巴胺受体，而多巴胺受体又是治疗帕金森病的关键受体，所以会出现帕金森病患者病情加重的情况。此外，氯氮平存在导致粒性白细胞缺乏的风险，导致致死、嗜睡等问题使得氯氮平并不适合临床使用。因此急需开发新的能够有效治疗PDP而无其他副作用的药物[2-5]。