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氘代沃替西汀犬毒代动力学研究文献综述

 2020-06-11 22:19:35  

文 献 综 述

1 研究背景

1.1 氘代沃替西汀的结构和相关知识

重性抑郁障碍( major depressive disorder, MDD) 是一种严重影响患者人际关系、工作和独立生活能力, 同时造成患者躯体疾病患病率和死亡率升高的重要危险因素[1] ,目前发病率不断上升, 已经成为医学研究的严峻挑战[2]

沃替西汀 (vortioxetine)商品名: Brintellix,化学名 : 1 - [2 - ( 2, 4-甲基苯硫基 ) 苯基 ]哌嗪, 分子式: C18H22N2S, 结构式见图1, 于 2013年 9 月 30 日由美国食品和药品管理局批准上市,用于成人抑郁症的治疗药[3],该药物通过两种作用机制联合发挥抗抑郁作用:体活性调节作用和再摄取抑制作用[4]。沃替西汀作为5-HT1A 受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT3、5-HT7和 5-HT1D 受体拮抗剂、5-羟色胺转运蛋白SERT抑制剂,在人体内与5-HT 转运体( Serotoninnsporter,SERT) 有很高的亲和力,对去甲肾上腺素转运体和多巴胺运体几乎没有亲和力[1]

氘代沃替西汀是沃替西汀的结构类似物。其结构式见图2。氘代沃替西汀原料药为类白色固体粉末,干燥失重0.13%,炽灼残渣0.02%,有关物质,最大单杂0.046%,总杂0.077%,氘代率99.95%,纯度99.92%。

图1 沃替西汀结构式

图2 氘代沃替西汀结构式

1.2 药物代谢动力学和药理的相关知识

沃替西汀以原形药物发挥药理作用。每天单剂量给药 2. 5~60 mg,沃替西汀呈现线性药代动力学特征,平均终末半衰期约 66 h,2 周内血药浓度可达稳态。沃替西汀血药浓度达峰时间( tmax) 一般为 7~11 h, 每天单次给药 5, 10, 20 mg, 峰浓度( Cmax) 值分别为 9,18,33 ng#183;mL1, 绝对生物利用度为75% ,尚未发现食物对药代动力学特征产生明显的影响。沃替西汀体内分布广泛,表观分布容积约 2600L,血浆蛋白的结合 98% ,与血药浓度无关。健康受试者和轻、中度肝损伤或轻、中度、严重、终末期肾病( ESRD) 肾损伤受试者血浆蛋白结合率未见明显差别。沃替西汀通过经细胞色素 P450( CYP450) 同工酶CYP2D6、CYP3A4 /5、CYP2C19、CYP2C9、CYP2A6、CYP2C8 和 CYP2B6 氧化代谢, 然后与葡萄糖醛酸结合。其单次口服给药后,59% 的药物经尿排泄,26 %经粪便排泄,48 h 后尿排泄可忽略。轻度或中度肝、肾损伤不影响沃替西汀的表观清除率。

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