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青霉素G酰化酶的定点饱和突变及其在抗生素合成中应用文献综述

 2020-06-11 20:55:45  

文 献 综 述

一、研究背景

目前世界,青霉素、头孢霉素及其衍生物主导着世界抗生素的市场【1】。这些抗生素都属于β-内酰胺类抗生素。由于此类抗生素药物的广泛应用,细菌的耐药性随之日渐提高,对于抗生素的改造势在必行,半合成β-内酰胺类抗生素的生产,是解决这一难题的主要途径【2】

由于青霉素分子上有 2种酰胺键 ,因此存在 2类酰化酶: β -内酰胺酶 (打开青霉素分子的 β -内酰胺环 )和青霉素酰化酶 (仅水解青霉素的侧链部分 )。 酰化酶对青霉素的活性可分为 3类: ( 1)优先水解青霉素G的青霉素G酰化酶( PGA); ( 2)优先水解青霉素V的青霉素V酰化酶 ( PV A); ( 3)专一性水解氨苄西林的氨苄西林水解酶。PG A与 PV A的水解性质基本相同。

在工业上应用较多的是 PGA,它的来源可参考 Shew ale的综述34。但由于青霉素酰化酶的合成活性低 (仅为水解活力的 1/80) ,底物浓度和产率均较低 ,一直未能在工业上得到成功应用。如果能用蛋白质工程改造酶 ,增加其合成活力 ,就有可能在工业上取代化学合成。戴明华5等对大肠埃希氏菌 ATCC11105的青霉素 G酰化酶活性中心的 Ser290分别进行了点突变和化学修饰。 将活性中心的Ser290改变成 Cys或含硒原子的 Cys, PGA水解活力均大为下降 ,合成活力相对于水解活力提高了很多,两者之比分别为 1/10和1 /3

而目前β-内酰胺类抗生素工业的基础是用发酵法生产青霉素G , V 和头孢霉素 C , 并由它们裂解生产相应的中间体如 6 -氨基青霉烷酸(6 -aminopenicillanic acid , 简称6 -APA)、7 -氨基-3 -脱乙酰氧基头孢烷酸 (7-amino desacetoxycephalosporanic acid , 简称 7 -A DCA)、7 -氨基头孢烷酸 (7 -amino cephalospo-ranic acid , 简称 7 -ACA), 从这些中间体进行半合成,制成相应更有效的各种抗生素[1]。目前工业上第二步裂解的生产技术, 无论国外和国内,均已依赖酶法完成 。而第三步酶法缩合反应所需技术要求较高,所以只有欧美一些大公司, 如 DSM -GB 集团能够实现,国内以及印度、韩国等亚洲国家仍然以化学法为主。

而化学法由于过程繁琐,条件苛刻,且会产生大量有毒有害气体,造成环境污染6#183;8。青霉素酰化酶(PA , EC 3 .5 .1 .11)能在更为温和的条件下酶促合成半合成青霉素、头孢菌素, 从而使得酶法具有代替传统化学法的潜力9

本文希望能够通过查阅青霉素G酰化酶定点饱和突变以及其投入抗生素生产之后情况的相关论文,对青霉素G酰化酶定点饱和突变之后品种的研究分析,检测其在生产抗生素上的应用,对其投入生产之后的效率进行对比评估,优化酶反应的最佳条件,进一步对其进行探索,优化出更加适合投入生产的酶法合成抗生素工艺流程。

二、当前关于青霉素G酰化酶与其在抗生素生产当中应用的研究。

1960年Kaufm an和Bauer首先尝试将青霉素酰化酶(PGA)用于催化中间体6-APA和苯乙酸合成青霉素G,此后开展了越来越多的研究。30年来固定化青霉素酰化酶在国际上成功地应用于β-内酰胺母核的生产。

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