脂质体小肽水凝胶的安全性研究文献综述
2020-06-11 20:55:30
第一章 文献综述
1.小肽水凝胶的合成与研究进展
水凝胶是一种含亲水基的交联三维空间网络状聚合物,在水中只能溶胀而不能溶解。水凝胶有各种分类方法,根据水凝胶网络键和的不同,可分为物理凝胶和化学凝胶。物理凝胶是通过物理作用力如静电作用、氢键、链的缠绕等形成的[1]。传统的水凝胶是高分子聚合物形成的一种均相体系,含水量极高,并且具有特殊的性质。
小肽水凝胶是由小分子自组装形成的。小分子通过非化学键的相互作用,相对稳定地形成具有比较规则结构的聚集体。这些由小分子有机凝胶因子在有机溶剂或水中通过分子间相互作用(氢键、静电作用、疏水作用、范德华作用、π-π堆积等)自组装形成有序结构的水凝胶具有特殊的热可逆性、环境敏感性[2]。小肽水凝胶中的小分子通常是由亲水性和疏水性的芳基或长碳链两部分组成,亲水部分提供了分子与水的相容性,而疏水部分产生的疏水相互作用被认为是小分子自组装的主要驱动力。实验室制备自组装小肽水凝胶通常是经改变反应条件来实现,比如对溶剂极性、离子强度、温度、pH及无机/有机分子浓度进行调整[3]。小肽水凝胶也可被分解成类似蛋白质一样的一级结构、二级结构和三级结构,其中三级结构决定体系是形成凝胶还是形成沉淀[4]。
与高分子水凝胶类似,依据对外界刺激所作出的响应,小分子水凝胶可以分为温度敏感型、pH敏感型、光敏感型、酶敏感型等单一响应水凝胶或多重响应水凝胶[13]。其中,环境敏感型水凝胶具有传递药物分子的孔道,对生理环境敏感,特别适合作为水溶性药物和易被胃肠酶分解的蛋白类药物的载体[14]。由于它是通过小分子的自组装和非共价交联形成的,因此它能够对外界刺激快速响应。与此同时,小分子有机凝胶因子还可以降低细胞毒性,减少致免疫性[6]。另外由于其优异的生物降解性,在生物医学应用如三维细胞培养、生物分子筛选、创伤愈合、药物给药等方面受到广泛关注[6]。
但是因为分子自组装形成的分子内作用力通常很小,所以在药物包载或是注入体内时,小肽水凝胶很容易分解。并且对于大多数的小分子有机凝胶因子而言,分解之后的重组装是一个非常缓慢的过程,而这使体内应用受到了限制[7]。
水凝胶剂是近年来在国际医药界备受关注,发展较快的一种药物剂型。我国正处在水凝胶剂发展、提高阶段。早先主要作为医院制剂,近几年各种水凝胶剂都已上市[8]。由于目前有关小分子水凝胶的理论还很不完善,合成与应用研究还有很多技术难题尚待解决,相信随着对其研究的进一步深入,技术难题会很快得到突破[9]。
1.2 酶调控小肽水凝胶的合成与研究
1.2.1催化过程
无论是在细胞内,还是在细胞外,酶都很容易与小分子底物结合,并将它们转变成水凝胶基元。并且由于在不同的组织和器官中酶的表达不同,所以酶催化水凝胶基元的自组装对生物环境的响应有一定的选择性。对不能进行自组装的前驱体加以局部的刺激,如光或酶的催化,可使之转变成能够自组装的结构单元,从而启动自组装。利用酶催化的小肽水凝胶过程包括三个重要的步骤。首先,通过酶使化学键断裂(或生成)将前驱体转变成水凝胶基元;然后,水凝胶基元发生自组装,形成纳米纤维;最后,纳米纤维发生缠绕形成水凝胶。酶启动和调控小分子凝胶化过程的作用方式可分为动力学与热力学控制。热力学上要求整体吉布斯自由能变化为负值,由水解酶(如酯酶,、酰胺酶、内酰胺酶、蛋白酶和磷酸酶等)调控的凝胶化过程和自组装过程都分别是热力学允许过程,也是目前使用最多的一种方式[10]。