据报告显示有1/3的乳腺肿瘤是由于激素引起的，其中雌激素是肿瘤细胞生长的重要激素。女性绝经期后循环中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要通过外周组织中的芳香化酶将肾上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮和睾酮)转化而来。因此,通过抑制芳香化酶来阻止雌激素生成是一种有效治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法^[1-2]。依西美坦是可口服 、不可逆的芳香化酶失活剂，在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗及转移性乳腺癌的治疗中均取得较好疗效，为了提高其生物利用度我们进行了此次研究。

　　一、依西美坦概述

依西美坦(exemestane，FCE 24304)，6-亚甲基雄甾-1，4二烯-3，17二酮，是由意大利 Pharmaela amp;Upjoin公司研究开发的新一代抗芳香化酶药物，临床上主要用于绝经后妇女晚期乳腺癌的治疗，作用机制为与芳香化酶的底物结合位点不可逆 的结合，使芳香化酶失活从而降低血浆中雌激素水平。其分子结构式为^[3]：

1、药效学：依西美坦能有效抑制胎盘微粒体、乳腺癌标本和培植的乳腺组织成纤维细胞中芳香化酶活性,还能有效抑制绝经后妇女体内芳香化酶活性降低血循环中雌激素水平及尿中雌激素排出量^[4]。临床研究中,10 名患者口服依西美坦 25mg/d ,6～8周后,根据检测尿中放射性标记的雌激素水平, 推算出芳香化酶活性较疗前平均下降97.9%(96.3%～98.8%)^[4]甚至AG后再用依西美坦治疗,血中E1和E2水平可进一步下降(Plt;0.001)^[5]。依西美坦 25mg/d治疗至第 8 周和第16周时,SHBG分别下降9%和7%;剂量增至200mg/d ,最大抑制也仅为57%.而在各剂量组中,雄激素样不良反应并不常见^[6-7]。

2、药代动力学：药物动力学研究表明 ,依西美坦口服后迅速吸收,1～2小时内达血浆峰浓度。餐后服AUC可达每小时41.3μgL,较空腹每小时29.7μgL明显增高。总清除率为517Lh(假设100 %吸收),血浆浓度半衰期为27小时^[8]。

3、依西美坦溶解性：依西美坦在N,N-二甲基甲酰胺中易溶，溶于甲醇，几乎不溶于水。将口服的依西美坦标记后发现，42%的药物由于低溶解性和首过效应使其在胃肠道被吸收。通过对大鼠和狗的临床实验发现，静脉注射依西美坦其绝对生物利用度仅仅只有5%。生物药剂学分类系统是根据药物水溶性和肠通透性得到的科学框架。根据BCS，依西美坦是IV类药物具有水溶性差、渗透率低的特点^[9]。以此我们可以通过对依西美坦进行包合增加其水溶性从而提升生物利用度。

4、毒理研究：单次给药毒性：小鼠单次经口给药剂量达3200mg/kg（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的640倍）时，出现死亡。大鼠和犬单次剂量分别为5000mg/kg和3000mg/kg（按体表面积计算，分别约为人临床推荐剂量的2000倍和4000倍）时，动物出现死亡。小鼠和犬单次给药剂量分别达400mg/kg和3000mg/kg（按体表面积计算，分别约为人临床推荐剂量的80倍和4000倍）时，动物出现惊厥。临床研究中，健康人本品单次给药剂量达800mg/kg及晚期乳腺癌患者剂量高达600mg连续给药12周时，均表现出良好的耐受性。

生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天内，大鼠给予本品，泌乳期继续给药21天，其剂量为4mg/kg/日（按体表面积计算，相当于人临床推荐剂量的1.5倍）时，出现胎盘重量增加；剂量大于或等于20mg/kg/日时，出现妊娠期延长、分娩异常或困难，同时也观察到吸收胎增加、活胎数减少、胎仔重量降低、骨化延迟。妊娠大鼠器官形成期给药剂量小于或等于810mg/kg（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的320倍）时，未出现明显致畸胎作用。家兔器官形成期给药剂量90mg/kg/日（按体表面积计算，约为推荐人临床用剂量的70倍）时，出现胎盘重量降低；剂量为270mg/kg/日时，出现流产、吸收胎增加和胎兔体重降低；剂量小于或等于270mg/kg/日（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的210倍）时，家兔畸形率未见增加。目前尚无本品对孕妇影响的临床研究资料，若妊娠期服用本品，应告之患者本品对胎儿的潜在危害性和出现流产的潜在危险。

遗传毒性：本品在Ames试验和V79中国仓鼠肺细胞试验中未表现出致突变作用。在体外无代谢活化的情况下，对人淋巴细胞表现出致突变作用，但小鼠微核试验结果阴性。本品不增加大鼠肝细胞的程序外DNA合成。