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摘 要

经济社会迅速发展，人口老龄化加速，全球癌症发病率逐年上升。已有抗癌治疗药物选择性不高，对机体正常细胞造成损害。Neddylation信号通路能够调节蛋白质降解或者累积。在NEDD8信号通路中，NEDD8激活酶E1（NAE）是调控Neddylation的关键酶，抑制NAE酶的活性，下调蛋白酶体降解蛋白质，细胞内抑癌因子或凋亡因子等累积，发挥抗肿瘤效果。目前，已有报道了多种NAE酶抑制剂，但只有MLN4924进入临床II期试验，其他NAE靶点活性化合物研究比较有限，而且其成药性差、易引起耐药等缺点，更难以应用到临床实践。课题组利用虚拟筛选技术得到全新结构的NAE酶抑制剂M22先导化合物。分子对接实验表明，用吡啶并嘧啶环代替M22的苄基结构，可能提高M22-NAE酶之间的亲和力，以期发现一种安全高效低毒的NAE酶抑制剂。对于目标化合物III进行逆合成分析可知，化合物ZL03-7是关键中间体。本次实验通过六步反应得到了关键中间体化合物ZL03-7。

关键词： 癌症 Neddylation 抑制剂 M22

Design and synthesis of antitumor drugs targeting ubiquitin-like enzyme NAE

Abstract

Global cancer incidence ratio gradually rose, as economy bloomed, civilization progressed and the speed of aging accelerated. The great efforts have been performed to investigate new drug for treatment of cancer. The existing anti-cancer drug are poor targeting and then cause huge damage to normal cells. Neddylation signaling pathway can regulate the degradation of related proteins, and then affects cytokine, tumor cell cycle, apoptosis, aging, autophagy, angiogenesis .NEDD8 activating enzyme E1 (NAE) is a key enzyme regulating Neddylation process through NEDD8 signaling pathway. Inhibition of the NAE`s activity can upregulates protein degradation and induces cell apoptosis, thereby achieving an anti-cancer effect. Currently, there are several kind of NAE inhibitors reported. Although MLN4924 inhibitor is undergoing clinical phase II, the study of the rest of NAE inhibitors is limited and they induced drug-resistance easily and lack druggability. Our previous studies represents acquire a promising lead structure, M22, for NAE inhibitors. Computational docking indicates that affinity between M22 and NAE would be enhanced through replacing benzyl with Pyridopyrimidine. And it would be inspirational to discover a safe, high efficacy and low side effect. The retrosynthesis of target compound III shows that compound ZL03-7 is a key intermediate. In current work, the key intermediate, compound III, is obtained after six-step reactions.

Key word: cancer; Neddylation; inhibitor ; M22

目录

摘要 I

Abstract II

第一章文献综述 1

1.1研究背景 1

1.2 Neddylation信号通路 2

1.2.1 蛋白质Neddylation 2

1.2.2 蛋白质Neddylation的基本过程 2

1.2.3蛋白质 Neddyla修饰的关键酶 2

1.2.4蛋白质Neddylation的生物学生物学效应 5

1.3NAE抑制剂的研究 6

1.3.1 NAE抑制剂MLN4924 6

1.3.2其他类型NAE抑制剂 7

1.4小结 9

第二章 NAE酶抑制剂关键中间体的合成 10

2.1 M22先导化合物优化分析 10

2.2化合物III的逆合成分析 11

2.3关键中间体的合成讨论 11

2.4实验仪器与材料 15

2.5关键中间体合成步骤 15

2.5.1 化合物ZL03-2合成 15

2.5.2 化合物ZL03-3合成 15

2.5.3 化合物ZL03-4合成 16

2.5.4 化合物ZL03-5合成 16

2.5.5 化合物ZL03-6合成 17

2.5.6 化合物ZL03-7合成 17

第三章 总结与展望 19

3.1总结 19

3.2展望 19

参考文献 21

致谢 23

第一章 文献综述

1.1研究背景

随着人类社会的发展进步，全球期望寿命增加较快，人口老龄化加速，癌症发病率逐年增加。陈万青等人研究表明，2010年我国癌症发病率为每10万人口中有235.23人次，中标率为每10万人口中有184.58人次发病，癌症的死亡率较高平均每5名病人中就有1位因癌症死亡[1]。有统计研究表明，2013年全球癌症发病例数比1990年增加75.58%，男性的发病例数增长率高于女性增长率，分别为84.62%和66.08%，2013年全球总共有新增643万癌症发病病例，中国癌症发病例数为308万，占全球癌症年发病数的20.7%[2]。王宁等人详细解析了2018年全球癌症统计数据，结果表明2018年中国有4 285 033例癌症报告，有2 865 174 例癌症患者报告死亡，两者各约占全球2018年新发癌症数和癌症患者死亡数的23.7%和30.0%，相较于2013年，癌症发病例数占比上涨了三个百分点[3]。

图1-1 2018年中国癌症发病和死亡情况估计[3]

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