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摘 要

登革病毒(dengue virus，DENV) 是由蚊子传播引起的世界性疾病，会引起登革出血（DHF）和登革热休克（DSS）等多种症状。登革热病毒（DENV）的感染是是全球重要的传染病之一，也是我国发病率最高的虫媒病毒性疾病之一。登革病毒是一种具有包膜的单股正链RNA病毒，是引起登革病毒的原因，属于黄病毒科黄病毒属。成熟的DENV病毒颗粒呈球形，由包膜、衣壳和基因组合酸组成，直径约为50nm。正链RNA的 5’端有和3’端，其中含有1个开放阅读框。登革病毒感染一般会引起两种症状，轻微的登革热和严重致命的重症登革。应对登革病毒感染的主要措施分为预防、治疗和控制三种途径，但是就世界范围内的情况来看，目前在临床上仍然缺乏安全有效得药物。可以特异性治疗由登革病毒感染所引起的疾病的药物也比较缺乏。因此发现和发明有治疗效果的抗病毒药物便成了最先需要解决得问题。目前主要的药物分为核苷类药物和非核苷类药物。近年来受到了广泛关注，特别是相关药物得研究，为患病者带来了福音。本课题的主要研究目的是将脯氨酸类合成产物与DENV-2 NS2B-NS3蛋白酶活性位点的连接有重要作用，可用于登革热的治疗。优化合成过程中的条件，从而为先导化合物的合成提供条件，开发新型药物，争取早日战胜病毒。

关键词：登革热病毒 DENV-2 NS2B-NS3蛋白抑制剂 脯氨酸 立体化学 构效关系

Synthesis of proline amide derivatives

ABSTRACT

Dengue virus (DENV) is a pathogen of dengue virus infection. It belongs to the genus flaviridae in the family flaviridae. It is an enveloped, single-stranded RNA virus transmitted by insect-borne bites. The mature DENV virus particles are spherical, with a diameter of 45-55nm, and are composed of an envelope, a capsid, and a gene combination acid. The outer surface of the capsid is covered with a lipid envelope; The nucleocapsid contains single-stranded plus stranded RNA, with A size of about 11kb, A 5 'cap structure at the 5' end and A poly A structure at the 3 'end, containing only one open reading frame. The 5 'end and 3' end of the positive strand RNA contain an open reading frame. Dengue virus infection generally causes mild self-limited dengue fever and severe fatal dengue. Prevention, treatment and vector control are the main measures to deal with dengue virus infection. Therefore, it is urgent to develop antiviral drugs with therapeutic potential. Nucleoside drugs, as the main therapeutic drugs for viral diseases, have attracted wide attention in recent years. At present, the main drugs are divided into nucleoside drugs and non-nucleoside drugs. In recent years, it has received extensive attention, especially the study of related drugs, which has brought the gospel to the sick. The main research purpose of this subject is to connect the proline synthesis products with the active site of DENV-2 NS2B-NS3 protease, which can be used for the treatment of dengue fever. Optimize the conditions in the synthesis process to provide conditions for the synthesis of lead compounds, develop new drugs, and strive to overcome the virus as soon as possible.

Key Words: Dengue virus proline derivative protein inhibitor

目 录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 绪论 1

1.1登革热及其流行现状简介 1

1.2登革热病毒概述 1

1.2.1结构蛋白简述 2

1.2.2非结构蛋白简述 3

1.3抗登革热病毒药物防治研究进展 4

1.3.1 E蛋白抑制剂 5

1.3.2 DENV衣壳蛋白抑制剂 6

1.3.3 NS4B抑制剂 7

1.3.4 NS5抑制剂 7

1.3.5 NS2B-NS3蛋白酶抑制剂 8

1.3.6直链二肽类似物作为DENV-2 NS2B-NS3蛋白酶抑制剂 10

1.3.7吡咯并咪唑烷酮类DENV-2 NS2B-NS3蛋白酶抑制剂 10

1.5 选题目的和意义 11

第二章 实验部分 12

2.1 脯氨酸结构改造及合成路线设计 12

2.2 实验仪器及试剂 12

2.2.1实验仪器 12

2.2.2实验试剂 13

2.3 实验操作及步骤 13

2.3.1中间体M1的合成 13

2.3.2中间体M2的合成 14

2.3.3中间体M3的合成 14

2.3.4中间体M4的合成 14

2.3.5 II-29的合成 14

第三章 总结与展望 16

3.1 结论 16

3.2展望 16

参考文献 17

致谢 21

第一章 绪论

1.1登革热及其流行现状简介

登革热(dengue fever)是由登革热病毒(dengue virus)所引起的一种急性传染病[1]，按临床症状从轻微到严重可分为登革热、登革热出血以及登革热休克综合征[2]。登革热疾病主要在非热带和热带地区盛行，一般被具传染性的伊蚊(Aedes) 如埃及伊蚊、白纹伊蚊和波利尼西亚伊蚊等叮咬之后3-14天出现登革热疾病症状(平均4-7天)。

病人致死的主要原因是登革热产生的并发症。临床特征为性格急躁、发高烧、极度疲惫，困倦、皮肤反应、全身肌肉、骨髓及关节痛，甚至有些会出现出血倾向和淋巴结肿大。近十几年来，由于全球人口急速增长、坏境污染、全球气候变暖、病毒株型等因素的变化等，使得DENV成为在全球范围内流行的传染病。由于病毒的一些特性，导致在热带和亚热带地区病毒的传播尤为猛烈，并且呈上升的趋势[3]。目前已经有100多个国家有DENV感染的报告，二十多亿人面临DENV感染的威胁，登革热流行已经成为严重的全球社会负担[4]。登革热疾病也是我国发病率最高的虫媒病毒性疾病之一，我国的广东、广西、福建等省和台湾地区、香港地区都曾有过登革热疾病的发生或流行史。近年来我国登革热发病病例呈现增加趋势，2019年我国登革热报告病例空间分布显著扩大，达到前所未有的水平[5]。2019年中国大陆登革热疫情形势较往年（2015-2018年）更加严峻，中国大陆28个省（自治区、直辖市）报告登革热病例共22599例，发病率为1.63/10万，报告病例数仅次于2014年的登革热大暴发，显著高于2018年（5136例）。 (数据来源于国家卫计委网:http:/www nhfpc gov.cn/jkj) 。综上所达对DENV感染引起的登革热疾病的预防和治疗显得极为重要和迫切。

1.2登革热病毒概述

登革热病毒（DENV）属在黄病毒家族（Flaviviridae family）中，其有70多个病毒成员，其中研究的比较多也是危害比较大的有登革热病毒（dengue virus，DENV）、之前在爆发的寨卡（Zika virus）、黄热病毒（yellow fever virus）、丙肝病毒（hepatiitis C virus，HCV）、西尼罗病毒（West Nile Virus，WNV）、等，它们在生命周期的许多方面是相似的。

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