一、研究背景 20世纪80年代初至90年代中期的15年间,全球癌症发病数增加了37.0%,年均增长2.1%,高于1.7%的世界人口年均增长水平。

90年代末,全球癌症发病似乎呈平缓期甚至略有下降,而到了21世纪初叶,全球癌症发病率迅速攀升,新发病例数由1999年的808万上升至2002年的1090 万,3年增长34.9%，预示21世纪初叶将有可能出现一个癌症发展的高峰期[1]。

而对于如何治疗肿瘤，一直是科学家们十分重视与关心的问题，对于一些新发现的具有抗肿瘤活性的药物制剂处于持续研究的状态。

NEDD8活化酶（NEDD8-activating enzyme，NAE）是NEDD8信号通路的关键酶，它控制了cullin-RING泛素连接酶（ubiquitin ligases）的活性，因此也就控制了蛋白酶体系统上游蛋白质的去向，同时Cullin-RING 泛素连接酶( cullin-rING ligase，CRL)作为人体内最庞大的一类泛素连接酶家族，能够调节胞内众多肿瘤相关蛋白的泛素化修饰与降解，其作用底物又在肿瘤细胞生长和存活相关信号通路中起到了极其重要的作用。

MLN4924是一种高效的具有选择性的NAE酶抑制剂，它能干扰cullin-RING泛素连接酶介导的蛋白质的转归 （protein turnover），从而以一种新型机制（细胞周期S期DNA合成失调）导致肿瘤细胞凋亡[1]。

MLN4924能有效抑制移植至小鼠体内的人肿瘤细胞的生长，并且不会引起任何毒副作用[2]。

研究表明，NAE酶抑制剂将有望成为一种新型的抗癌药物。

随着人们对泛素在肿瘤的发生发展及在肿瘤相关细胞信号转导通路中研究的进一步加深, 已经研制出了一些作用于泛素-蛋白酶体通路的药物, 如:蛋白酶体抑制剂。

但同时也发现这些药物有许多明显的副作用。

为了克服这一缺点, 研究者通过对泛素化方法的进一步探索, 开发出了具有更强靶向作用的小分子泛素化抑制剂如:硼替佐米(bortezomib), 它可以有效的阻滞NF-κB的激活, 其对蛋白酶体的抑制作用是可逆的, 在经过72 h处理后大多数蛋白酶体的活性都可以恢复正常。