文 献 综 述

一、6-氨基青霉烷酸及其发展历程

6-氨基青霉烷酸最早发现在1950年，日本学者坂口和村尾提出”用于培养青霉素菌种的产黄青霉菌的培养液中有一种酶，它能切断青霉素的侧链，生成当时被称为”Penicin#8217;的青霉素核”，这是可追溯到的最早对6-氨基青霉素烷酸的描述。到1953年，加腾等人指出”在不加前体的情况下，产黄青霉素发酵能形成这种母核”。但他们试图分离这种母核均没有实现。直到1959年英国Batchelor等人才宣布从不加前体的青霉素发酵液里成功地分离出6-氨基青霉烷酸。6-氨基青霉烷酸作为生产半合成抗生素的重要中间体，自19世纪50年代被发现和分离以来，已经经历了几代人的摸索，尤其是它的生产和提纯的方式方法，一直是研究的重点。

6-APA，1953年被Beecham公司的研究者确定为半合成青霉素的重要结构单元。目前工业上生产的6-APA的质量标准见表1-1。

6-氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillinic acid,简称6-APA）俗称无侧链青霉素，其分子式为，分子量为216.25，按系统命名为6-氨基-3,3-二甲基-7-氧-4-硫-1氮双环[3,2,0]庚-2-羧酸。分子结构式见图1-1。

6-APA为白色片状六面体结晶，分子量为216.25，熔点208-209℃（分解），比旋度；其分子中含有一个羧基（Pka=2.3）,一个氨基剂，不溶于乙酸丁酯、乙醇或丙酮。遇碱分解，对酸较稳定，易被强碱水解，使β-内酰胺环开裂，从而导致6-APA发生聚合，产生二聚物、三聚物和多聚物。

6-APA是合成各种半合成青霉素的重要中间体，其本身抗菌活性很低，易酰化接上侧链后能产生活性较强的各种半合成青霉素，从而获得各种不同药效的青霉素，如阿莫西林、氨苄西林、舒巴坦、苯唑西林等等。

据测算，全世界的6-APA总产量自1985年到1995年的10年中，由4200吨提高到5250吨，仅增长25%；但是在2000年达到7000多吨，到2005年达到20000吨，第二个10年的增长比列达到185%。目前，我国对6-APA的需求量约为25800吨，各厂家的产能已达到40000吨。当前，我国的产能主要集中在联邦制药、石药集团、华药集团、哈药集团、鲁抗制药等几家大的企业，同时由印度独资兴建的阿拉宾度（大同）生物制药和合资企业张家口帝哈制药也有一定的产量。近两年6-APA的价格见表1-2。