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抗癌新药拉罗替尼中间体二氟苯二氢吡咯的合成新工艺研究文献综述

 2020-05-01 08:49:47  

文 献 综 述 本实验涉及抗肿瘤医药拉罗替尼中间体(R)-2-(2,5#8212;二氟苯基)吡咯烷的合成。

拉罗替尼是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶 (TRK)抑制剂,当癌细胞中的TRK基因与其他基因之一融合时出现的遗传异常的产物。

larotrectinib(拉罗替尼)由Array BioPharma公司开发,由Loxo Oncology进行临床研究,主要用于治疗含有酪氨酸激酶受体(TRK)基因融合的肿瘤。

2017年6月4 日,一年一度的美国临床肿瘤学会(ASC0)年会上公布了larotrectinib的临床试验结果,试验结果显示:在17种不同类型晚期肿瘤患者(包括儿童和成年人)的临床试验中,使用 larotrectinib治疗后76 %的患者达到缓解,并且larotrectinib的缓解较持久,在开始治 疗后79%的患者缓解可持续12个月。

目前,larotrectinib有望成为第一个通过”篮子”临床 试验(basket trial)获批的靶向药物。

拉罗替尼的具体结构式如下所示: CAS号为1223405-08-0,分子式为C21H24F2N6O2#183;H2O4S,分子量为430.45 98.08 而对(R)-2-(2,5#8212;二氟苯基)吡咯烷是合成larotrectinib的主要中间体,larotrectinib的制备通常是采用一定的方法先合成(R)-2-(2,5#8212;二氟苯基)吡咯烷,然后由(R)-2-(2,5#8212;二氟苯基)吡咯烷进行后续合成,最终得到larotrectinib。

(R)-2-(2,5#8212;二氟苯基)吡咯烷是的具体结构式如下所示: CAS号为1218935-59-1,分子式为C10H11F2N,分子量为183.2 背景技术: 在合成手性吡咯烷的诸多方法中,通常都是采用手性诱导催化的方法,这种类型的反应通常都需要在极低的温度下反应,在室温或者高温条件下手性诱导的作用结果很差。

例如,在公开号为US2015/005280A1的US专利申请公开一种手性吡咯烷的合成方法,具体步骤如下: 上述的方法采用手性剂(S)-2-叔丁基-磺酰胺来诱导手性中间体的合成,然而三乙基硼氢化锂在还原叔丁基亚磺酰亚胺时,需要在-78℃的过冷条件下进行,且该步骤在制备最终产物的手性吡咯烷时的产率较低,只有30%左右;除此之外,反应物三乙基硼氢化锂的价格昂贵且需求量较大,温度需控制在-78℃的条件较为严格,所以所需成本过高,不适合工业化生产。

此外,专利WO2010/048314公开的合成路线: 该路线同样以2-溴-1,4-二氟苯为原料,以(-)-sparteine碱为手性诱导剂合成(R)-2-(2,5#8212;二氟苯基)吡咯烷,不仅需要在-78℃温度下反应,还需要使用对空气及其敏感的仲丁基锂以及价格昂贵的(-)-sparteine和醋酸钯,成本过高,同样不适合工业化生产 专利CN107286070A公布的合成路线: 该路线主要以卤代缩丙醛的格式试剂与亚胺中间体进行加成反应,然后环化以及用硼氢化锂进行还原反应最终得到想要的(R)-2-(2,5#8212;二氟苯基)吡咯烷。

但该路线所需要的格式试剂价格昂贵,生产成本较高,所以同样不适合工业化生产。

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