新型抗心绞痛药雷诺嗪关键中间体N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的高效合成工艺研究文献综述
2020-04-04 13:22:31
文 献 综 述
1.前言
雷诺嗪(Ranolazine)是一种新型抗心绞痛药物,具有全新的作用机理,化学名为(#177;)-1-[3-(2-甲氧苯氧基)-2-羟丙基]-4-[N-(2,6-二甲苯基)氨甲酰甲基]哌嗪,与其它抗心绞痛药联合应用,不产生”心率更少、血压更低”的相加作用,从而避免心脏功能进一步受损害。其作用机制是通过影响钙离子的吸收,抑制线粒体内脂肪酸的氧化,在不影响细胞功能的前提下,通过降低细胞对氧的需求,改善氧的代谢,缓解心肌缺氧,减小心肌梗死的面积以及心脏心肌蛋白的释放,从而缓解心绞痛。[1~3]
1.1雷诺嗪的性质、用途及市场需求
1.1.1性质
白色或类白色结晶性粉末,无臭,味微苦。在水中几乎不溶;在丙酮、95%乙醇中略溶;在甲醇中溶解;在二氯甲烷中易溶。略有引湿性。mp:110.9#8212;111.7℃,熔距不超过2℃。
1.1.2用途
本品为部分脂肪酸氧化(pfox)抑制剂。可以抑制脂肪酸的β-氧化,进一步激活丙酮酸脱氢酶(PDH),增加葡萄糖氧化,使心肌代谢方式发生改变而提高心肌氧的利用率。这个代谢转化可以增加单位摩尔氧的消耗所产生的ATP量,降低乳酸含量,减轻酸中毒程度,在心肌供氧减少的情况下保持心肌组织的正常功能,且在不改变血液动力学参数的条件下,发挥其抗心绞痛的作用,同时还可防止乳酸酸中毒。尤其适用于下列心绞痛患者:(1)使用常规药物最大剂量无效者;(2)伴有慢性阻塞性肺部疾病者;(3)伴有慢性心功能不全者;(4)使用现有抗心绞痛药物出现严重副反应或不能耐受者;(5)每周发作心绞痛2次或2次以上者;(6)使用多种药物治疗者;(7)为避免心绞痛改变生活方式者。
1.1.3市场需求
首先该品种于2006年首次在美国上市,2009年在英国、德国和爱尔兰上市。并且已在奥地利、比利时、丹麦、芬兰、法国、希腊、以色列、意大利、卢森堡、荷兰、葡萄牙、西班牙、瑞典进入注册阶段。日本正进行I期临床试验,瑞士进行III期临床试验。