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摘 要

酮咯酸氨丁三醇适用于短期消除创伤和术后疼痛、肿痛、剧烈痛及各种原因引起的疼痛。片剂或注射液可用于缓解中度至剧烈的术后疼痛，包括腹部、胸部、妇科、口腔、矫形及泌尿科手术。此外，亦可缓解急性肾胶痛、胆绞痛、牙痛、创伤痛、三叉神经痛、癌症内脏痛，以及以往一切需用吗啡或哌替啶才能生效的各种疼痛症。该药镇痛作用同吗啡相当,强于阿斯匹林、消炎痛及萘普生。与阿片类镇痛药相比, 其优点是起效快、无成瘾性、无呼吸抑制作用。另外, 也用于白内障手术后止痛及眼部消炎。

本文以吡咯为起始原料, 经苯甲酰化、N- 烃化、C- 烃化反应得1- ( 3, 3- 二乙氧羰基丙基)- 2- 苯甲酰吡咯, 再进行环合、水解反应制得酮咯酸, 并对反应条件进行了优化, 以吡咯计总收率为50.1%。实验结果表明, 该路线具有原料易得、收率高等优点, 适合工业化生产。

关键词：酮咯酸；镇痛药；合成

Study on Synthesis of ketorolac ammonia butyl alcohol three

Abstract

Ketorolac ammonia butyl alcohol three suitable for short-term elimination of trauma and postoperative pain, swelling and pain, severe pain and various causes of pain. Tablet and injection can be used to relieve moderate to severe postoperative pain, including the abdomen, chest, gynecological, dental, orthopedic and urological operation. In addition, also can alleviate acute renal colic, biliary colic, wound pain, toothache, trigeminal neuralgia, visceral cancer pain, as well as all previous use of morphine or meperidine to take the effect of all kinds of pain. The analgesic effects of morphine is stronger than the same, aspirin, indomethacin, naproxen. Compared with opioid analgesics, and has the advantages of fast acting, no addiction, no respiratory inhibition. In addition, also used for cataract and ocular inflammation pain after operation.

以吡咯为起始原料, 经苯甲酰化、N- 烃化、C- 烃化反应得1- ( 3, 3- 二乙氧羰基丙基)- 2- 苯甲酰吡咯, 再进行环合、水解反应制得酮咯酸, 并对反应条件进行了优化, 以吡咯计总收率为50.1%。实验结果表明, 该路线具有原料易得、收率高等优点, 适合工业化生产。

In order to pyrrole as the starting material, via acylation, alkylation, N- C- alkylation reaction of 1- (3, 3- two carbethoxy propyl) - 2- benzoyl pyrrole, followed by cyclization, hydrolysis reaction to prepare ketorolac, and the reaction conditions were optimized, the total yield was 50.1% with pyrrole. The experimental results show that, the method has easily obtained raw materials, high yield, is suitable for industrialized production.

关键词：酮咯酸；镇痛药；合成

Keywords: ketorolac; analgesic; synthesis

目 录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 前 言 1

1.1背景 1

1.2 药代动力学研究 1

1.3 临床研究 2

1.4 联合应用 3

第二章 镇痛药酮咯酸合成工艺的改进 5

2.1 合成路线设计 5

2.1.1测试仪器 6

2.1.2 溶剂和试剂 6

2.2实验部分 7

2.2.1 苯甲酰吗啉（2）的制备 7

2.2.2 2-苯甲酰吡咯(3) 的合成 8

2.2.3 1-( 2-氯乙基)-2-苯甲酰吡咯( 4) 的合成 8

2.2.4 1-( 3, 3-二乙氧羰基丙基)-2-苯甲酰吡咯( 5)的合成 9

2.2.5 5-苯甲酰-1, 2-二氢-3H-吡咯并[ 1, 2-a] 吡咯-1, 1-二羧酸二乙酯( 6) 的合成 9

2.2.6 5-苯甲酰-1, 2-二氢-3H-吡咯并[ 1, 2-a] 吡咯-1-羧酸( 1) 的合成 10

第三章 结果与讨论 12

3.1合成方法的改进 12

3.2 实验部分 12

3.2.1 苯甲酰吗琳(2) 的制备 12

3.2.2 甲烷三羧酸三乙醋(4) 的制备 12

3.2.3 2 -苯甲酰吡咯(3) 的制备 13

3.2.4 5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙醋(5 )的制备 13

3.2.5 5-苯甲酰-1,2 -二氢-3H-吡咯骈〔1,2-a吡咯-l,1-二羧酸二乙酸(6 )的制备 13

3.2.6 5 -苯甲酞-1 , 2 -二氢-3 H-吡咯骈〔1 ,2-a吡咯-1-羧酸(1)的制备 14

第四章 展望 15

参考文献 16

致 谢 18

第一章 前 言

酮咯酸( ketorolac, 1) 化学名为5-苯甲酰-1, 2-二氢-3H-吡咯并[ 1, 2-a ] 吡咯-1-羧酸，商品名为Toradol，是Syntex 公司开发的具有强效镇痛、中度抗炎作用的非甾体抗炎药。该品能抑制前列腺素生物合成，生物活性与其S-型有关，适用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛。

1.1背景

酮咯酸的合成路线有很多条, 国内已经发表过关于这方面的综述及图解。文献^{[ 3]} 报道中间体1-( 2-氯乙基)-2-苯甲酰吡咯在NaI 的乙睛溶液中加热回流24 h 后, 经过柱层析分离得到1-( 2-碘乙基)-2-苯甲酰吡咯; 然后在NaH的作用下与丙二酸二乙酯进行缩合, 经柱层析分离得到中间体1-( 3, 3-二乙氧羰基丙基)-2-苯甲酰吡咯, 两步的总收率为65.6%。文献^{[ 5]} 报道中间体2-苯甲酰吡咯与甲烷三羧酸三乙酯在Mn³ 的作用下氧化缩合生成5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯; 然后在相转移催化剂条件下与1, 2-二氯乙烷缩合闭环成中间体5-苯甲酰-1, 2-二氢-3H-吡咯并[ 1, 2-a] 吡咯-1, 1-二羧酸二乙酯, 反应非常慢, 两步总收率为72% 。在参考相关文献^{[ 3~ 5]} 的基础上, 采用图1所示的路线进行合成, 此方法采用相转移催化的方法合成了中间体1-( 3, 3-二乙氧羰基丙基)-2-苯甲酰吡咯和5-苯甲酰-1, 2-二氢-3H-吡咯并[ 1, 2-a] 吡咯-1, 1-二羧酸二乙酯, 革除了文献^{[ 3]} 中的NaI 和NaH, 不需无水反应, 反应条件较为温和, 后处理简单, 从中间体2-苯甲酰吡咯到5-苯甲酰-1, 2-二氢-3H-吡咯并[ 1, 2-a] 吡咯-1, 1-二羧酸二乙酯收率为71%, 为工业化生产提供了条件。

1.2 药代动力学研究

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体抗炎药，由于该药镇痛作用强于抗炎作用，临床上主要用于镇痛。本文以大鼠和家兔为试验对象，以血浆和各种脏器组织为实验样本，对酮咯酸氨丁三醇药物动力学行为进行了比较研究。采用高效液相色谱法分别建立了大鼠和家兔血浆和组织中酮咯酸氨丁三醇的浓度测定方法。色谱柱为Diamonsil C₁₈柱(200 mm X 4.6 mm, 5 μm )，流动相为甲醇一水一三乙胺一冰醋酸(80：19.9：0.02：0.08, v/v/v/v )，流速1.0 mL/min，柱温300C，检测波长313 nm。部分生物样品的线性范围为。0.2~100 μg·mL^-1(大鼠血浆)，0.1~100 μg·mL^-1(家兔血浆)，0.02~2.0 mg·mL^-1(大鼠肌肉)，0.01~2.0 mg·mL^-l(家兔肌肉)，0.025~2.5 μg·mL^-1(大鼠关节)和0.05~5.0 mg·mL^-1(家兔关节);日内和日间RSD均小于巧15%;酮咯酸氨丁三醇的萃取回收率大于80%，内标物格列喹酮的萃取回收率大于70%。所建立的HPLC测定法符合生物样品定量分析要求，为酮咯酸氨丁三醇的药动学研究提供了技术保障。 通过大鼠和家兔外用与静脉注射比较试验，外用涂布面积与体内吸收量相关性试验，组织分布试验，药物体内蓄积试验等研究，结果显示:大鼠(20 mg/g, 4.0 mg/kg)和家兔(20 mg/g, 0.4 g/kg)外用凝胶后，酮咯酸氨丁三醇在大鼠体内的C_max明显高于家兔;在大鼠体内的t_1/2随着涂布面积的减少而增加，在家兔体内则未显现类似情况，导致酮咯酸氨丁三醇在大鼠体内的AUC甚至高达家兔体内的10倍;大鼠(0.8 mg/mL, 4.0mg/kg)和家兔( 0.8 mg/mL, 8.0 mg/kg)静脉注射给药后，酮咯酸氨丁三醇在大鼠体内的AUC是家兔体内3.5倍;无论是大鼠还是家兔，4h后平均血药浓度均为外用涂布大于静脉注射，这可能是由于酮咯酸氨丁三醇在体内存在肝肠循环现象;经多次给药后，明显可见酮咯酸氨丁三醇在大鼠体内无蓄积，而在家兔体内却显现出蓄积现象。说明，药物在生物体内存在质或量的种属差异。

1.3 临床研究

【功效主治】 该品适用于需要阿片水平 镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治

【药理作用】 酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，生物活性与其S-型有关。动物研究显示酮咯酸氨丁三醇有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用

1.4 联合应用

【药物相互作用】

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