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摘 要

肿瘤学研究和治疗中最具挑战性的问题之一是确定患者体内肿瘤的致癌因素。在此背景下，基因融合作为导致致癌的基因畸变的一个重要因素，遵循着一个广为接受的概念，即细胞生长和增殖是由已完成的融合基因（通常涉及以前的原癌基因）驱动的。基于这一点可以开发出对融合基因能够成功抑制的物质进行治疗。在过去的十年中，编码TRKA、B和C蛋白的NTRk1、2和3基因作为一种重要的靶向基因融合因子在各种癌症中引起了越来越多的关注。目前已经开发出了几种TRK抑制剂，其中一种是Larotroctinib（以前称为loxo-101）。它是一种口服的、选择性的TRK受体家族抑制剂，在过去几年中，它已经在儿童和成人患有NTRK基因融合的患者中显示出了巨大的临床效益。

2R-( 2,5-二氟苯基)吡咯烷是Larotroctinib药物结构中的部分，本实验主要是探究2R-( 2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，在实验中以2,5-二氟苯甲醛为原料,在钛酸四乙酯下经缩合反应合成（R,Z）-N-（2,5-二氟苯并亚基）-2-甲基丙烷-2-硫酰胺再与格式试剂反应最终经酸化和还原得到目标产物，该反应路线短，成本低，适合工业化生产。

关键词：Larotrectinib loxo-101 TRK抑制剂 基因融合

ABSTRACT

One of the most challenging issues in oncology research and treatment is identifying oncogenic drivers within an individual patient’s tumor. In this context, gene fusions as one important example of genetic aberrations leading to carcinogenesis follow the widely accepted concept that cell growth and proliferation are driven by the accomplished fusion (usually involving former proto-oncogenes) Based on this, substances that can be successfully suppressed by fusion genes can be developed for treatment..During the last decade, the NTRK1, 2, and 3 genes, encoding the TRKA, B, and C proteins,have attracted increasing attention as another significant and targetable gene fusion in a variety of cancers. Several TRK inhibitors have been developed, and one of them, Larotrectinib (formerly known as LOXO-101), represents an orally available, selective inhibitor of the TRK receptor family that has already shown substantial clinical benefit in both pediatric and adult patients harboring an NTRK gene fusion over the last few years.

2R-(2,5-difluorophenyl) pyrrolidine is a part of Larotroctinib drug structure. This experiment mainly explores the synthesis process of 2R-(2,5-difluorophenyl) pyrrolidine. In the experiment, 2,5-difluorobenzaldehyde was used as raw material, and (R, Z) -N-(2,5-difluorobenzo-2-methylpropane-2-thiamide was synthesized by condensation reaction with tetraethyl titanate, then reacted with format reagent and finally acidified and returned. The target product was obtained. The reaction route is short and the cost is low. It is suitable for industrial production.

Keywords：Larotrectinib loxo-101 TRK Inhibitor Fusion Gene

目 录

(2R)-苯基吡咯烷类似物的合成研究 I

摘要 I

ABSTRACT II

第一章文献综述 1

1.1 Larotrectinib药物的简介及性质 1

1.1.1 Larotrectinib的简介 1

1.1.2结构和作用机制 3

1.1.3临床前数据 4

1.1.4临床数据 4

1.1.5药物毒理性 6

1.1.6药物相互作用 6

1.1.7 生物标志化合物 7

1.2 Larotrectinib的合成方法 7

1.2.1 Larotrectinib合成路线一： 7

1.2.2Larotrectinib合成路线二： 8

1.2.3 Larotrectinib合成路线三： 9

1.3本课题的目的和主要思路 9

第二章 实验部分 10

2.1 实验材料 10

2.1.1 实验仪器 10

2.2.2 实验试剂 11

2.2 合成路线 11

2.2.1 A-3中间物的合成路线 11

2.2.2 A-5中间物的合成路线 12

2.2.3 A-6中间物的合成路线 12

2.3 实验步骤 12

2.3.1 A-3中间物的制备 12

2.3.2 A-5中间物的制备 13

2.3.3 A-6中间物的制备 14

2.3.4 A-8中间物的制备 14

第三章 结果与讨论 16

3.1 实验条件范围的筛选 16

3.1.1 A-3中间物的优化 16

3.1.2 A-5中间物的优化 17

3.1.3 A-6中间物的优化 17

第四章 结论与展望 19

4.1 结论 19

4.2 展望 19

参考文献 21

致谢 24

第一章文献综述

1.1 Larotrectinib药物的简介及性质

1.1.1 Larotrectinib的简介

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