摘 要

三氟甲基是重要的含氟基团，由于其强吸电子诱导效应，并且含有稳定的C-F键。所以将三氟甲基引入化合物后，可以显著提高有机分子的代谢稳定性、亲脂性和极性。三氟甲基杂环化合物广泛应用于医药、农药和材料等领域。因此，合成含三氟甲基的杂环化合物具有非常重要的意义。

本文中，作者首先对反应底物、反应机理和合成应用等方面的研究进行了综述。在实验部分，首先合成底物三氟甲基吡唑啉酮，通过傅克反应和串联反应，探究其亲电性和亲核性。之后，合成底物三氟甲基不饱和吡唑砜和N-α-二苯硝酮，控制反应条件，使两者成功发生1,3-偶极环加成反应。然后，进一步探究反应条件，以高产率，高选择性的合成含手性碳的三氟甲基五元杂环化合物。最后，对以上几种反应所存在的问题进行了总结, 并对今后发展方向了展望。

关键词：三氟甲基；杂环化合物；1,3-偶极环加成反应；

Abstract

Trifluoromethyl group is an important fluorinated functional group for its strong electron-withdrawing inductive effect and stable carbon-fluorine bond. Therefore, while it is introduced to the compounds, it can significantly improve the metabolic stability, the lipophilic, and the polarity of the organic molecules. Trifluoromethyl heterocyclic compounds are widely used in medicine, pesticides and materials. Consequently, the synthesis of the trifluoromethyl heterocyclic compounds is of great significance.

Firstly, the reaction substrate , conditions and mechanism, and the synthetic utilities of the adducts are discussed in this review. In the experiment part, the synthesis of substrate, trifluoromethyl pyrazolone , is firstly achieved. Then, we explored the electrophile and pronuclear of the substrate by Friedel-Crafts reaction and cascade reaction. On the other hand, two kind of substrates, (E)-2-((3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-yl)sulfonyl)pyridine and (Z)-N,1-diphenylmeth-

animine oxide are successfully synthesized. Controlling the reaction conditions, the 1,3-diplar cycloaddition reaction is achieved between the two kind of substrates. Then, taking further explore of the reaction conditions, to expect the synthesis of the chiral trifluoromenthyl five-membered heterocyclic compounds with high yield and selectivity. Finally, the existing problem of this reaction are summarized, and the key prospect of the reaction is also described. The aim of this review is to stimulate further developments in this area.

Keywords: Trifluoromethyl; Heterocyclic compound; 1,3-dipolar cycloaddition

目 录

摘 要 I

Abstract II

第1章 绪论 1

1.1 含氮杂环化合物概述 1

1.1.1 吡唑类化合物的研究背景 1

1.1.2 异噁唑类化合物的研究背景 3

1.2 有机氟化学概述 4

1.2.1 三氟甲基效应 4

1.3 含三氟甲基杂环化合物的研究背景 5

1.3.1 含三氟甲基化合物的合成方法 6

1.3.1.1 直接氟化法 6

1.3.1.2三氟甲基砌块法 6

1.4 1,3-偶极环加成反应 7

1.4.1 1,3-偶极环加成反应的基本原理 7

1.4.2 1,3-偶极试剂 8

1.4.3 硝酮类偶极子的环加成反应 8

1.4.3.1 硝酮类偶极子 8

1.4.3.2 基于硝酮类偶极子的不对称合成反应 9

第2章 立题思想 10

2.1 三氟甲基吡唑啉酮的合成及性质 10

2.2 三氟甲基不饱和吡唑砜的合成及性质 11

2.3硝酮类偶极子: N-α-二苯硝酮 (nitrone) 的合成 12

第3章 实验部分 13

3.1 实验仪器及试剂 13

3.1.1 实验仪器 13

3.1.2 实验试剂 13

3.2 实验操作及结果 14

3.2.1 三氟甲基吡唑啉酮的合成 14

3.2.2 基于含三氟甲基吡唑啉酮的相关反应 15

3.2.2.1 傅克反应 15

3.2.2.2 串联反应 15

3.2.3 关于三氟甲基吡唑啉酮的实验结果 16

3.2.4 三氟甲基不饱和吡唑砜和nitrone的合成及反应 17

3.2.5 N-α-二苯硝酮的合成 20

3.2.6三氟甲基不饱和吡唑砜的1,3-偶极环加成反应 21

3.2.7 1,3-偶极环加成反应的优化设计 22

第4章 总结与展望 24

参考文献 25

附录 合成物质的核磁谱图 28

致 谢 33

第1章 绪论

1.1 含氮杂环化合物概述

杂环化合物作为有机化学中重要组成部分，其数量约占有机化合物总数的三分之一，而杂环化合物中一个重要分支含氮杂环化合物，一直是研究的热点。含氮杂环化合物具有广泛的生物活性、优良的环境相容性、新颖的作用靶标等特点被广泛应用于医药、农药、染料和有机材料等重要领域^[1]。

在医药领域，具有重要生理作用的维生素、氨基酸、叶绿素和血红素等化合物都是含有生物活性的含氮杂环化合物。青霉素、头孢类抗生素、还有用于止痛的吗啡、抗结核的异烟肼和抗癌的喜树碱等药物的药物活性主体都是含氮杂环结构单元^[2,3]。

在农药领域，大约90%的世界农药专利是含氮杂环化合物。因具有超高效性，低成本，环境影响小和对动物的低毒性等特点，含氮杂环化合物已成为新农药发展的主流^[4]。

在染料领域，早期的合成染料苯胺紫^[5]，以及现在广泛应用的合成染料阴丹士林和靛蓝^[6,7]的核心骨架均是含氮杂环化合物。随着有机合成技术的发展，经修饰的含氮杂环类的有机染料，其耐热性、耐溶性、耐久性等性能也随之不断提高。比如说将环酰胺基引入偶氮染料中，通过提高染料分子的极性，从而改善染料的色泽，提高其耐晒性，耐热性和耐气候性。

总之，含氮杂环化合物在有机化学中越来越得到重视，因此研究含氮杂环化合物及其衍生物，具有巨大而深远的意义。

在本文中，我们主要研究含氮杂环化合物中的吡唑类和异噁唑啉类化合物。

1.1.1 吡唑类化合物的研究背景

吡唑是一类五元杂环化合物，在其结构中，含有两个相邻N原子。在吡啶的1、3、4、5位均可以引入取代基，由于吡唑环结构中有多个位点可以进行活性基团的转化和衍生，所以吡唑类化合物的数目很庞大，有很高几率得到活性化合物。因此在杂环化合物中，吡唑类化合物是一类非常重要的含氮杂环化合物。

吡唑类化合物具有广谱的生物活性。人们发现其在消炎、止痛、杀菌、抗癌、抗高血糖的方面具有良好的药理活性^[8]。根据其活性，吡唑类化合物在药物研发方面，得到化学家的重视。比如最早被研发的特效药物Antipyrine具有优良的镇痛、消炎作用^[9]，还有目前已经投入临床使用的镇静催眠药Zaleplon^[10]和治疗痛风的Allopurinol^[11]等化合物结构中均含有吡唑结构骨架（图1.1）。